Rôle du récepteur nucléaire LXR et du glucagon dans la régulation du facteur de transcription ChREBP : implication dans le développement de la stéatose hépatique et de la résistance à l'insuline

Regulation of the transcription factor ChREBP by nuclear receptor LXR and by glucagon : implication in the development of hepatic steatosis and insulin resistance

• Auteur / Autrice : Pierre-Damien Denechaud
• Direction : Catherine Postic
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Métabolisme, énergétique et régulations nutritionnelles
• Date : Soutenance en 2009
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Facteurs de transcription

Glucose

Insulinorésistance

Récepteurs cytoplasmiques et nucléaires

Stéatose hépatique

Résumé

Au sein de l'organisme, le foie joue un rôle majeur dans le maintien de l'homéostasie énergétique en assurant la synthèse de novo d'acides gras à partir du glucose par la voie de la lipogenèse en période post- prandiale. L'induction des gènes de la glycolyse et de la lipogenèse fait intervenir trois déterminants moléculaires: les facteurs de transcription ChREBP et SREBP-lc, médiateurs respectifs de l'action du glucose et de l'insuline, et le récepteur nucléaire LXR. Au cours de mon travail de thèse, nous nous sommes tout particulièrement intéressés à la régulation de ChREBP par LXR et le glucagon, ainsi qu'à son implication dans le développement de la stéatose hépatique. Nos résultats indiquent que l'activation de ChREBP nécessite Je métabolisme du glucose mais est indépendant de LXR. De plus, en caractérisant les souris invalidées pour LXR o/(3, nous avons montré que LXR n'est pas impliqué dans l'induction des gènes sensibles au glucose dans le foie. Nous avons également montré que la phosphorylation de la Ser-196 de ChREBP est très importante pour sa localisation cellulaire par le glucagon. Cette inhibition de l'activité de ChREBP est un mécanisme important au cours de la période de l'allaitement afin de maintenir ChREBP inactif dans le cytosol. Nous avons également démontré que l'induction de la lipogenèse via ChREBP conduisait au développement de la stéatose hépatique. Cette augmentation de la lipogenèse caractérisée par une modification de la composition lipidique du foie ne conduit pas à l'apparition d'inflammation et d'insulinorésistance. Ces résultats suggèrent un effet protecteur de la voie de la lipogenèse.

The liver plays a key role in the control of energetic homeostasis and is the major site for de novo lipid synthesis from glucose (lipogenesis) in the fed state. Induction of lipogenic gene expression is under the control of three important factors : transcription factors ChREBP and SREBP-1c, respective mediators of the action of glucose and insulin, and the nuclear receptor LXR. During my PhD thesis, we focused on the regulation of ChREBP by LXR and glucagon as well as its implication in the development of hepatic steatosis. Our results show that the activation of ChREBP requires glucose metabolism but is independent of LXR. The phenotypic analysis of LXR knockout mice revealed that LXR is not involved in the glucose- mediated induction of hepatic genes. We have also shown that the modulation of Ser-196 ghosphorylation by glucagon is crucial for ChREBP cellular localization. The glucagon-mediated phosphorylation of Ser-196 is also determinant during thé suckling period to maintain ChREBP in an inactive state in the cytososl. Finally, we have shown that ChREBP overexpression, by increasing the entire lipogenic program, leads to the development of hepatic steatosis. However, ChREBP-induced steatosis is not associated with insulin- resistance or inflammation in liver suggesting that lipogenesis could have a protective effect