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Thèse soutenue

Implication de la phospholipase A2 de groupe X dans la phase inflammatoire de l’athérosclérose

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Auteur / Autrice : Sarah Gora
Direction : Ewa Ninio
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Physiologie et physiopathologie
Date : Soutenance en 2009
Etablissement(s) : Paris 6

Résumé

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L'athérosclérose est caractérisée par l'accumulation de lipides et la formation de cellules spumeuses par absorption de lipoprotéines de faible densité (LDL) modifiées dans la paroi vasculaire. La phospholipase A2 humaine sécrétée de groupe X (PLA2-GX) a la plus grande affinité hydrolytique pour la phosphatidylcholine. Notre équipe a montré qu’elle est exprimée dans les lésions humaines d’athérosclérose et que l’hydrolyse des LDL par PLA2-GX, (LDL-X) induit la formation de particules proathérogenes. Nous avons montré que la PLA2-GX hydrolyse efficacement le Platelet-Activating-Factor (PAF), un puissant médiateur proinflammatoire. Ces résultats suggèrent que le PAF peut être un substrat pour cette enzyme dans des conditions physiologiques ou physiopathologiques. Afin de déterminer si la PLA2-GX joue un rôle étiologique dans l’athérosclérose, nous avons genotypé des polymorphismes de la PLA2-GX dans l’étude cardiovasculaire ATHEROGENE. Nos résultats montrent qu’un polymorphisme est lié avec les événements cardiovasculaires et nous montrons qu’un polymorphisme non synonyme, est responsable d’une forte diminution de l’expression et de l’activité de PLA2-GX. De plus, l’analyse transcriptomique (microarray) de cellules endothéliales en présence de LDL-X montre la régulation d’un nombre important de gènes impliqués dans l’inflammation. D’autre part, les LDL-X ont un effet important sur la réponse calcique des cellules et l’expression de gènes cibles de la voie UPR (Unfolded Protein Response). L’ensemble de ces résultats contribue à mieux définir le rôle de la PLA2-GX dans la phase inflammatoire de l’athérosclérose et identifie de nouvelles cibles moléculaires.