Dysfonction d'organe et hémostase au cours du sepsis

Septic organ failure and hemostasis

• Auteur / Autrice : Nicolas Lerolle
• Direction : Jean-Luc Diehl
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacie
• Date : Soutenance en 2009
• Etablissement(s) : Paris 5
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale du Médicament (....-2009 ; Paris)
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université Paris Descartes. Faculté de pharmacie de Paris (....-2019)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Biopsie

Rein

Insuffisance rénale aiguë

Facteur de von Willebrand

Sepsis

Hémostase

Mots clés libres

Adamts-13

Résumé

La taille des multimères de VWF, dont dépend leur thrombogénicité, est normalement régulée par la protéine ADAMTS-13. Dans une étude sur des patients en sepsis sévère, l’activité de ADAMTS-13 était diminuée et cette diminution était associée à une surmortalité et à la défaillance rénale. Un modèle murin de sepsis a mis en évidence une consommation d'ADAMTS-13 sur son substrat VWF : la diminution de l’activité ADAMTS-13 chez les souris sauvages était absente chez les souris invalidées pour le gène du VWF (Vwf-/-). Le rôle du VWF dans la physiopathologie du sepsis était confirmé par l'observation d'une survie plus longue des souris Vwf-/- par rapport aux souris sauvages. Enfin, dans ce modèle, les conséquences des variations d'ADAMTS-13 au cours du sepsis ont été étudiées en utilisant des souris Adamts-13-/- ou en surexprimant l'activité ADAMTS-13 chez les souris sauvages. Dans ces deux cas, aucune altération de survie, ni de formation de thrombus n'a été observée. Sur une série de biopsies rénales post-mortem issues de patients décédés de choc septique, nous avons observé la présence de thromboses microvasculaires et de dépôts de fibrine, mais la fréquence des thrombi était faible, et leur présence n'était pas associée à la présence d'une coagulation intra-vasculaire disséminée ou à la diminution d'ADAMTS-13. ADAMTS-13 ne semble pas être un déterminant majeur de la formation des thrombi dans le sepsis sévère, alors que son substrat VWF pourrait en revanche participer directement à la physiopathologie de cette pathologie. Par ailleurs, la fréquence des thrombi semble faible, d’autres mécanismes relient donc probablement activation de l’hémostase et mortalité

VWF multimers size is regulated by the protease ADAMTS-13. In a study on septic patients, we observed a diminution in ADAMTS-13 activity, which correlated with a poor prognosis an renal failure occurrence. In a murine model of sepsis, this diminution was found to be related to ADAMTS-13 consumption onto its substrate VWF. Indeed, ADAMTS-13 decrease in septic wild-type mice was not observed in Vwf -/- mice. In this model, the consequence of ADAMTS-13 decrease on sepsis pathophysiology was also assessed by studying Adamts-13-/- mice and wild-type mice over expressing ADAMTS-13. No survival difference or thrombus formation alteration was observed in comparison with wild-type mice. In post mortem renal biopsies obtained from patients deceased of septic shock, we observed microvascular thromboses and fibrin deposition. However, the frequency of these events was low, and none of them correlated with presence of disseminated intravascular coagulation nor with ADAMTS-13 decrease. ADAMTS-13 is therefore not a major determinant of thrombus formation in sepsis, on the opposite its substrate VWF is likely to play an important role in sepsis physiopathology. Finally, thrombus formation, considering its low prevalence, does not seem to be the major link between hemostasis activation and mortality in sepsis.