Modélisation des processus de transport actif hépatique

par Agnès Poirier

Thèse de doctorat en Pharmacocinétique

Sous la direction de Jean-Michel Scherrmann.

Soutenue en 2009

à Paris 5 , dans le cadre de École doctorale du Médicament (....-2009Paris) , en partenariat avec Université Paris Descartes. Faculté de pharmacie de Paris (autre partenaire) .


  • Résumé

    Lors du développement du médicament, une approche mécanistique adaptée aux processus d’ADE (absorption, élimination, et disposition) incluant du transport actif est nécessaire pour analyser les données, prédire les profils PK, comprendre les différences inter-espèces, et expliquer les profils PK/PD. Ces dernières années, un très grand nombre de techniques et d’outils ont été développés dans le domaine des transports actifs ouvrant la voie à de nombreuses opportunités pour des mesures quantitatives et des corrélations des processus d’ADE incluant du transport actif. Pour cette thèse, la modélisation mécanistique des transports actifs des cellules à l’ensemble du corps s’est déroulée en 3 étapes majeures : - Premièrement, les expériences in vitro ont été optimisées, notamment les conditions expérimentales et les étapes de lavage, puis l’analyse des données brutes le fut également suivi de la validation de l’approche qui utilise une modélisation compartimentale pour estimer précisément les paramètres de transport actif et passif. - Puis, la corrélation in vitro-in vivo des paramètres de transport et leur incorporation dans un model PBPK de rat fut développé. L’élément clef fut l’extrapolation à l’in vivo des données de transport obtenues soit à partir d’hépatocytes isolés soit à partir de lignées cellulaires transfectées. - La prédiction à l’homme des processus d’ADE incluant du transport actif fut réalisée et validée en adaptant les modèles développés pour le rat tout en incorporant des données in vitro humaines.

  • Titre traduit

    Modelling of active transport processes in the liver


  • Résumé

    In drug development, mechanistically based approaches adapted to transport-mediated ADE (absorption, elimination and disposition) are needed to analyze data, to predict PK profiles, to understand species differences and to explain PK/PD profiles. In the past years, a considerable amount of new techniques and tools have been developed in the area of active transport opening new opportunities for quantitative measurements and correlations of transport-driven ADE. In this work, the mechanistic modeling of hepatic transport from cells to whole body has followed three main steps:- First, the in vitro experiments were optimized, including the experimental set up and the washing steps, followed by the resulting raw data analysis and validation using compartmental modeling to derive accurate, quantitative estimates of active and passive transport parameters. - Next, the in vitro-in vivo scaling of the obtained transport parameters and their incorporation in a whole body PBPK rat model was developed. Key was the scaling of transport data obtained either from isolated hepatocytes or from transfected cell systems to in vivo. - The prediction of transport-mediated ADE in man was realized and validated by refining the models developed for rat, incorporation of in vitro human input data.

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  • Détails : 1 vol. (157 p.)
  • Annexes : Réf. bibliogr.

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  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TPHB 10706
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  • Cote : MFTH 10874
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