Synthèse biomimétique d'adduits catéchol-thioéthers dérivés de la méthylènedioxyméthamphétamine à partir d'orthoquinone électrogénérée : leur implication dans la neurotoxicité de l'ecstasy
Auteur / Autrice : | Anne Felim |
Direction : | Martine Largeron, Anne Neudörffer |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Chimie et physicochimie des composés d'intérêt pharmacologique |
Date : | Soutenance en 2009 |
Etablissement(s) : | Paris 5 |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale du Médicament (....-2009 ; Paris) |
Partenaire(s) de recherche : | autre partenaire : Université Paris Descartes. Faculté de pharmacie de Paris (....-2019) |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Mots clés libres
Résumé
L’injection ICV chez le rat de MDMA (ecstasy) ne reproduit pas les effets délétères observés à long terme après administration périphérique. Ainsi, des métabolites systémiques jouent un rôle clé dans le développement de la cytotoxicité. Chez l’homme, le métabolite primaire est la 3,4-dihydroxyméthamphétamine (HHMA), oxydable en orthoquinone, qui réagit avec des thiols endogènes pour donner des adduits quinol-thioéthers. La première partie de la thèse traite de la synthèse « one-pot » d’adduits racémiques quinol-thioéthers, en utilisant l’oxydation électrochimique comme mime de l’oxydation enzymatique. Dans la seconde partie, la synthèse du dérivé (R)-HHMA, précurseur des adduits énantiomériquement purs, a été réalisée à partir de la L-dopa (inducteur de chiralité). Dans la troisième partie, des essais in vitro montrent que certains adduits quinol-thioéthers induisent une cytotoxicité en générant des ROS, grâce à des processus redox cycliques engageant les espèces o-quinoniques.