Synthèse asymétrique d'analogues de la céphalotaxine et de ses esters
Auteur / Autrice : | Farouk Berhal |
Direction : | Jacques Royer |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Chimie organique |
Date : | Soutenance en 2009 |
Etablissement(s) : | Paris 5 |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale du Médicament (....-2009 ; Paris) |
Partenaire(s) de recherche : | autre partenaire : Université Paris Descartes. Faculté de pharmacie de Paris (....-2019) |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Mots clés libres
Résumé
L’homoharringtonine est un alcaloïde isolé de Cephalotaxus harringtonia et possède des propriétés antileucémiques importantes qui ont conduit à un développement clinique de ce produit (actuellement en phase 2-3) pour le traitement de la leucémie myéloïde chronique. Il s’agit d’un ester de la céphalotaxine, alcaloïde isolé de la même plante mais dépourvu de toute activité biologique. L’homoharringtonine et en général les esters de céphalotaxine sont préparés par hémisynthèse à partir de la céphalotaxine naturelle. Si de très nombreux analogues de l’homoharringtonine ont été préparés et testés, aucun ne correspond à une modification structurale du squelette céphalotaxane. L'objectif de ce projet de recherche est la préparation d’analogues de l’homoharringtonine où la partie aromatique de la céphalotaxine a été modifiée. Au cours de cette thèse trois analogues ont été préparés en suivant une stratégie élaborée au laboratoire. Leur synthèse est décrite dans une première partie. Une nouvelle approche a ensuite été envisagée pour préparer les chaînes latérales des esters de céphalotaxine. Il s’agit d’une approche originale en série asymétrique qui est applicable à plusieurs structures : cinq composés ont été préparés. L'obtention de ces produits : analogues de céphalotaxine et chaînes latérales permettent à présent d’envisager leur couplage pour disposer des composés finals qui pourront être testés pour une activité antileucémique.