1,3-Oxazoline-2-thiones saccharidiques : synthèse et réactivité de structures bio-actives originales

Carbohydrate-based 1,3-oxazoline-2-thiones as original bioactive structures

• Auteur / Autrice : Sandrina Ribeiro Martins da Silva
• Direction : Patrick Rollin, Amélia Pilar Rauter
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance le 11/09/2009
• Etablissement(s) : Orléans en cotutelle avec Universidade de Lisboa
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences et technologies (Orléans ; 2009-2012)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de chimie organique et analytique (Orléans ; 1995-2011)
• Jury : Président / Présidente : Susana Pina dos Santos
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Patrick Rollin, Amélia Pilar Rauter, Susana Pina dos Santos, Maria del Carmen Ortiz-Mellet, Elisabet Dunach, Jorge Justino, Arnaud Tatibouët
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Maria del Carmen Ortiz-Mellet, Elisabet Dunach

Mots clés

Mots clés contrôlés

Oxazines

Composés hétérocycliques

Antibiotiques

Mots clés libres

1,3-oxazoline-2-thione

1,3-oxazolidine-2-thione

Carbohydrates

Pseudo-iminosucres

1,3-oxazoline-2-thione

1,3-oxazolidine-2-thione

Carbohydrates

Pseudo-iminosugars

Résumé

A nos jours, la résistance des microorganismes aux antibiotiques est l'un des plus gros problèmes de la santé publique. La recherche de nouvelles familles de composés naturelles ou synthétiques nous amène vers la découverte des méthodologies innovantes conduisant à de nouveaux antibiotiques. Dans le présent travail, nous vous invitons à plonger dans le "nouveau monde" de la synthèse, la réactivité et l'activité biologique de 1,3-oxazoline-2-thiones (OXTs). En effet, cet hétérocycle peu exploré est un facilement obtenu par condensation entre _-hydroxycarbonyle et l'acide thiocyanique. Lorsque l'hétérocycle est ancré sur un modèle de glucides, des structures originales sont attendus tels que OZTs fusionnées à cinq ou six chaînons et OXTs liées par une liaison C-C aux sucres, avec un vaste potentiel chimique et biologique. Nous avons alors étudié la synthèse et la réactivité de OXT simple et thionocarbamates fusionnées ou liés à des glucides modèles, conduisant à la formation de nouveaux carbohydrates fusionnées aux oxazolidinones (OZOs) ainsi que des pseudo C-iminosucres et oxazoles. Nous avons également exploré l'électrophilie de la fonction thioamide dans les couplages croisés de type Suzuki et Stille. Une nouvelle modification de la réaction de Sonogashira a été élaborée en utilisant le cuivre (I) comme cofacteur en quantité catalytique, et sa faisabilité a été démontrée pour une variété de substrats.

The resistance of microorganisms to antibiotics is, in our days, one of the biggest problems in terms of public health. The research for new artificial and natural families of compounds throws us towards innovative methodologies leading to novel antibiotics.In the present work, we are invited to dive in the “new world” of 1,3-oxazoline-2-thiones (OXTs) synthesis, reactivity and biological activity. In fact, this unexplored heterocycle is a simple synthon readily obtained by condensation of thiocyanic acid with an _-hydroxycarbonyl species. When the heterocycle is anchored on a carbohydrate template, original structures are expected such as OZTs fused to five- or six-membered rings and OXTs C-C linked to sugars, with a broad potential in organic chemistry and bioorganic applications. We have then investigated the synthesis and reactivity of simple OXT and thionocarbamates fused or linked to carbohydrate templates, leading to the formation of new carbohydrate-fused oxazolidinones (OZOs) as well as pseudo-C-iminosugars and oxazoles. We have also explored the use of thioxo compounds as electrophiles in Pd-assisted cross-coupling methods, such as Suzuki and Stille reactions. A new modified Sonogashira cross-coupling reaction, in which copper (I) is used in catalytic amount, was developed and its feasibility was proven for a variety of substrates. Finally, our attention was focused on the biological potential of the new molecules. We have targeted a broad spectrum of antimicrobial activity for some OXTs and OZTs, to which was added a screening of glycosidases inhibition for the pseudo C-iminosugars.