Rôle des lymphocytes LAG-3 positifs en transplantation

LAG-3 positive lymphocyte implication in transplantation

• Auteur / Autrice : Thomas Haudebourg
• Direction : Bernard Vanhove
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Médecine. Immunologie
• Date : Soutenance en 2009
• Etablissement(s) : Nantes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé Nantes-Angers
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Nantes Université. Pôle Santé. UFR Médecine et Techniques Médicales (Nantes)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Immunomodulateurs

Antigènes CD

Hypersensibilité retardée

Transplantation

Lymphocytes T

Résumé

Les traitements immunosuppresseurs ont des effets secondaires important et n'inhibent que partiellement le rejet chronique en transplantation. Il est donc important de continuer à chercher de nouvelles voies thérapeutiques pouvant améliorer l'immunosuppression et induire la tolérance immunitaire. L'utilisation d'un anticorps déplétant sélectivement les lymphocytes T lors de leur activation pourrait constituer un réactif capable d'induire la survie à long terme de greffons allogéniques et le développement de mécanismes régulateurs. LAG-3 est une protéine exprimée spécifiquement sur les lymphocytes T et NK activés. Son rôle physiologique est complexe car elle intervient dans la maturation des cellules dendritiques et à la fois transmet un signal inhibiteur au lymphocyte T. Lors de ce travail de thèse, nous avons voulu explorer les effets immunomodulateurs d'anticorps anti-LAG-3. Dans une première étude nous avons établi la présence de cette molécule au niveau du greffon au moment du rejet dans un modèle de transplantation cardiaque chez le rat. L'administration d'un anticorps cytotoxique anti LAG-3 en traitement d'induction a engendré une déplétion des cellules T activés et une prolongation significative de survie du greffon (J32 contre J5 sans traitement). L'utilisation de cet anticorps a aussi permis de retarder le rejet avec une administration tardive (J4 post greffe). Cependant, nous avons aussi constaté que cet anticorps bloquait l'induction et le maintien d'un état de tolérance immunologique dépendant des Treg, confirmant ainsi le rôle immunorégulateur essentiel des Treg LAG-3 positifs. En parallèle à cette étude, nous avons développé un modèle pré clinique d’hypersensibilité cutanée retardée chez le primate et avons étudié l'effet d’anticorps anti LAG-3. Le traitement a fortement diminué la réponse érythémateuse et a bloqué l'infiltration par des cellules T au niveau de la zone d'injection. En conclusion, ces données indiquent le potentiel mais aussi les limitations de l'utilisation thérapeutique d'anticorps anti-LAG-3.

Immunosuppressive treatments have significant secondary effects and only partially inhibit chronic rejection. Looking for new therapeutic approaches, including the induction of immune tolerance is therefore a research objective. The use of an antibody which selectively depletes T lymphocytes upon activation may be a reagent to induce long-term survival of allogenic grafts and to induce the development of regulatory mechanisms. LAG-3 protein is expressed on activated T lymphocytes and NK cells. Its physiological role is complex; it modifies the maturation of dendritic cells and simultaneously transmits an inhibitory signal to T cells. In this thesis, we wanted to explore the immunomodulatory effects of anti-LAG-3 antibodies. In a first study we established the presence of this molecule in the rejecting graft in a cardiac allograft model in rats. The administration of a cytotoxic anti LAG-3 antibody in induction treatment led activated T cells depletion and to a significant prolongation of graft survival (J32 vs. J5 without treatment). Anti-LAG-3 antibodies could also delay an active rejection process. However, we also found that this antibody blocked induction and maintenance of immunological tolerance dependent on Treg, confirming the essential immunoregulatory role of LAG-3 positive Tregs. In parallel to this study, we developed a delayed time hypersensitivity pre clinical model in primates where we studied the effect of antibodies against LAG-3. The treatment significantly decreased the erythematous response and blocked the infiltration by T cells in the challenged skin. In conclusion, these data indicate the potential but also the limitations of the therapeutic use of anti-LAG-3 antibodies.