Synthèse et activité de nouveaux inhibiteurs de l’anhydrase carbonique CA IX : applications potentielles en imagerie et thérapie anticancéreuse

Synthesis and activity of novel carbonic anhydrase CA IX inhibitors-opotential application in imaging and anti-cancer therapy

• Auteur / Autrice : Marouan Rami
• Direction : Jean-Yves Winum
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique, minérale, industrielle
• Date : Soutenance en 2009
• Etablissement(s) : Montpellier 2

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cancer -- Thérapeutique

Anoxémie

Anhydrase carbonique

Mots clés libres

Ciblage

Anhydrase carbonique

Hypoxie

Résumé

L'hypoxie constitue le phénotype naturel de beaucoup de tumeurs solides et a été reconnue comme un facteur de résistance aux thérapeutiques antitumorales. Elle est aussi associée au pH extracellulaire acide des tumeurs, responsable du phénomène de métastase, et peut influencer l'adsorption des drogues anticancéreuses modulant ainsi la réponse des cellules tumorales. Cette acidité est attribuée en partie à l'activité catalytique de l'isoforme CA IX de l'anhydrase carbonique. Cette enzyme associée aux tumeurs constitue une nouvelle cible thérapeutique potentielle dans la thérapie anticancéreuse et son inhibition sélective pourrait constituer une nouvelle approche dans le diagnostic/traitement des tumeurs hypoxiques l'exprimant. Nous avons axé notre travail sur la mise à profit de la surexpression de CA IX dans les tumeurs solides afin d'élaborer des agents potentiellement utilisables en imagerie médicale de telles tumeurs. Le premier chapitre de cette thèse résume, à partir d'études bibliographiques, l'implication de CA IX dans le cancer. Le deuxième chapitre porte sur la synthèse d'inhibiteurs de l'anhydrase carbonique potentiellement utilisable en imagerie des tumeurs hypoxiques via les techniques TEP et IRM. Le troisième chapitre est consacré à exploiter l'intérêt que présentent les nanotechnologies dans le domaine médicale, en particulier dans le ciblage de CA IX par des nanoparticules d'or. Quant au quatrième chapitre, il concerne le développement de nouvelles stratégies inédites ciblant CA IX via la conception de radiosensibilisateurs et aussi la préparation de boroxazolidones-inhibiteurs de l'anhydrase carbonique potentiellement utilisable en thérapie BNCT

The hypoxia (natural phenotype of many solid tumors) was recognized like a factor of resistance to therapeutic antitumor. The hypoxia is also associated to the acid extracellular pH of the tumours microenvirenoment, which is responsible of the phenomenon of metastasis. This last can influence the anti-cancer adsorption of drugs. This acidity is du to the catalytic activity of the isoforme CA IX. CA IX tumors associated is a potential therapeutic target in the anti-cancer therapy and its selective inhibition constitutes a new approach in the diagnosis/treatment of the hypoxic tumors expressing it. We focused our work on the setting with profit of the CA IX surexpression in the solid tumors in order to synthesis the agents potentially usable in medical imagery of such tumors. The first chapter of this thesis summarizes, starting from bibliographical studies, the CA IX implication in cancer. The second chapter relates to the synthesis of inhibitors of the carbonic anhydrase potentially usable in imagery of the hypoxic tumors by TEP and MRI. The third chapter is devoted to exploit the interest of the nanotechnologies in the field medical, in particular in the CA IX targeting by gold nanoparticules. As for the fourth chapter, it relates to the development of new strategies targeting CA IX by the design of radiosensibilisateurs and also the preparation of boroxazolidones-inhibitors of the carbonic anhydrase potentially usable in BNCT therapy