Protéines du rétrovirus endogène MSRV/HERV-W : étude des propriétés physiopathologiques et applications en immunothérapie

Proteins of the endogenous retrovirus MSRV/HERV-W : study of physiopathological properties and applications in immunotherapy

• Auteur / Autrice : Corinne Bernard
• Direction : Hervé Perron, Patrice Marche
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immuno-virologie
• Date : Soutenance le 10/12/2009
• Etablissement(s) : Lyon 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : BioMérieux (2002-....)
• Jury : Président / Présidente : Jean-Louis Touraine
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-Marie Seigneurin
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jérémy Garson, Patrick Küry

Mots clés

Mots clés contrôlés

Immunothérapie

Schizophrénie

Sclérose en plaques

Rétrovirus endogènes humains

Mots clés libres

HERVs

HERV-W

MSRV

Protéine d’enveloppe

Inflammation

TLR4 / CD14

Sclérose en plaques

Schizophrénie

HERVs

HERV-W

MSRV

Envelope protein

Inflammation

TLR4 / CD14

Multiple Sclerosis

Schizophrenia

Résumé

Les rétrovirus endogènes humains ont longtemps été considérés comme d'inactifs fossiles de l'ADN humain, mais leur abondance (8%) a récemment été révélée grâce au séquençage du génome humain. Plusieurs études indépendantes ont montré une association au niveau moléculaire entre le rétrovirus endogène humain MSRV de la famille HERV-W et la sclérose en plaques (SEP) ainsi que la schizophrénie (SCZ). Les éléments de la famille HERV-W codent pour une protéine d'enveloppe (Env) très immunopathogène. Cette protéine active une cascade autoimmune et inflammatoire via l'interaction du récepteur TLR4 avec les cellules présentatrices d'antigène, provoque une dérégulation du système immunitaire et induit une cytotoxicité particulière. Grâce à un test ELISA développé pour la détection des protéines HERV-W ex vivo, la présence significative d'une antigénémie MSRV-Env a pu être détectée chez environ 75% des patients SEP, alors que tous les contrôles sains étaient négatifs. Une antigénémie positive d'environ 50% chez des patients SCZ pour les protéines Env et Gag a également été rapportée, montrant une corrélation significative avec un sous-groupe de patients ayant un niveau élevé de protéine C-réactive. De plus, un modèle animal d'encéphalomyélite autoimmune expérimentale a pu être reproduit avec l'utilisation de la protéine Env. Ce modèle a montré des signes d'inflammation et de démyélinisation confirmées par des analyses IRM et histologiques, ainsi qu'une autoimmunité anti-myéline. Un anticorps monoclonal, sélectionné pour ses propriétés inhibitrices par rapport à l'activation du TLR4 par MSRV-Env, a été testé in vivo avec ce nouveau modèle animal et in vitro avec des cellules immunitaires. Une inhibition significative des symptômes cliniques en comparaison avec des contrôles non traités a été obtenue et l'innocuité du traitement a été vérifiée. L'interaction de la protéine Env du rétrovirus MSRV avec des facteurs environnementaux pourrait être à la source de la cascade inflammatoire en association avec la SEP ou la SCZ. Cette protéine représente une nouvelle cible thérapeutique dans le cadre du développement prometteur d'un anticorps thérapeutique monoclonal. L'ensemble des ces travaux a contribué à montrer qu'une partie des rétrovirus endogènes humains ont retenu leur activité, ce qui ouvre de nouvelles perspectives de recherche dans le domaine des maladies complexes humaines

Human endogenous retroviruses (HERVs) have long been considered as inactive fossils in human DNA, but recent sequencing of the human genome revealed that they are very abundant and constitute approximately (8%) of the human genomic sequences. Recent independent molecular studies have also shown an association between the MS-associated retrovirus MSRV of the human endogenous retroviruses type “W” (HERV-W) family and Multiple Sclerosis (MS), as well as Schizophrenia (SCZ). HERV-W elements encode a powerful immunopathogenic envelope protein (Env) that activates a proinflammatory and autoimmune cascade through interaction with Toll-Like receptor 4 (TLR4) on antigenpresenting cells, triggers dysregulation of the immune system and mediates a peculiar cellular toxicity. Using a specific ELISA immunoassay for ex-vivo measurement of HERV-W proteins, a highly significant prevalence of MSRV-Env antigenemia in MS sera (about 75%) was reported, whereas all healthy controls were negative. A positive Env and Gag antigenemia (about 50%) was also found in SCZ patients, and a significant correlation with an elevated level of C-reactive protein was shown in a subgroup of SCZ patients. Moreover, the MSRV-Env protein was shown to reproduce the hallmarks of an Experimental Autoimmune Encephalomyelitis, an animal model for MS, with major inflammatory demyelination confirmed by MRI and histology, as well as anti-myelin autoimmunity. An anti-Env monoclonal antibody, selected for its inhibiting effects on MSRV-Env interaction with TLR4 in human lymphoid cell cultures, was tested in vivo with this new MS model and also in vitro with human immune cells. Significant inhibition and prevention of clinical symptoms compared to untreated controls were observed. These rodent models are also useful for initial investigation of the safety of antibody, since the Env protein is not expressed in animal species except for non-human primates. A relationship between environmental factors and the pro-inflammatory MSRV-Env protein is thus a possible hypothesis regarding initiation of a pathogenic cascade leading to diseases such as MS and SCZ. The MSRV-Env protein now represents a novel target, and the neutralizing antibody being developed by GeNeuro, a promising therapeutical approach for the cure of these severe neurological diseases