Régulation transcriptionnelle des isoformes de la protéine suppresseur de tumeur p53 tronquée dans leur région amino-terminale : impact des polymorphismes du gène TP53
Auteur / Autrice : | Virginie Marcel |
Direction : | Pierre Hainaut |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Biologie moléculaire |
Date : | Soutenance le 30/06/2009 |
Etablissement(s) : | Lyon 1 |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Centre international de recherche sur le cancer |
Jury : | Président / Présidente : Bertrand Mollereau |
Examinateurs / Examinatrices : Thierry Frébourg, Janet E. Hall, Dominique Le Guellec, François Morlé | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Jean-Christophe Bourdon, Jean-Louis Mergny |
Résumé
Le gène suppresseur de tumeurs TP53 exprime plusieurs isoformes, dont Δ40p53 (perte du domaine de transactivation) et Δ133p53 (perte du domaine de transactivation et d’une partie du domaine de liaison à l’ADN). Ces isoformes inhibent l’activité suppressive de p53 et seraient sur-exprimées dans les cancers (sein et mélanome). Dans les cancers faiblement associés à une mutation TP53, ces isoformes seraient de bons candidats pour inactiver p53. Il convient de comprendre les mécanismes transcriptionnels qui régulent leurs expressions. Δ133p53 est produite par un promoteur alternatif P3 localisé dans TP53. Nous avons montré que Δ133p53 est un gène cible de p53, qui transactive le promoteur P3 par fixation sur un élément de réponse présent dans l’exon 4. L’expression de Δ133p53 est corrélée à celle d’autres gènes cibles de p53 en réponse à un stress génotoxique. De plus, elle réprime la suppression de la prolifération induite par p53 en inhibant ses capacités de liaison à l’ADN. Δ40p53 est produite par épissage alternatif, dont la rétention de l’intron 2 favorise sa traduction et empêche celle de p53. Nous avons montré que des structures de type G-quadruplexes présentes dans l’intron 3 régulent l’exclusion de l’intron 2. Ces structures comprennent le polymorphisme TP53PIN3 (duplication de 16pb), qui change leur localisation et affecte l’expression des ARNm codant p53 et Δ40p53. De plus, nous avons montré que ce polymorphisme est associé à une accélération de la cancérogenèse dans le syndrome Li-Fraumeni, caractérisé par la présence d’une mutation germinale TP53 (effet modificateur: 19 ans de différence à l’âge moyen du premier diagnostique entre les deux variants). L’expression des isoformes de p53 dépend de mécanismes transcriptionnels différents, indiquant des rôles différents dans la modulation des fonctions suppressives de p53. En plus d’inactiver p53 dans les cancers, ces isoformes pourraient être à l’origine des effets modificateurs des polymorphismes de TP53 sur les mutants p53.