Développement d'une stratégie de radiosensibilisation par inhibition de l'expression de la proteine de choc thermique HSP27 dans un modèle cellulaire et préclinique de carcinome épidermoÏde de la tête et du cou

Development of a radiosensitizing strategy by inhibition of heat shock protein HSP27 expression in a cellular and preclinical model of head and neck squamous cell carcinoma

• Auteur / Autrice : Élie Hadchity
• Direction : Claire Rodriguez-Lafrasse
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biochimie
• Date : Soutenance en 2009
• Etablissement(s) : Lyon 1

Mots clés

Mots clés contrôlés

Apoptose

Rayonnements ionisants

Résumé

The overexpression of heat shock protein HSP27, observed in many types of cancers, is associated with tumor aggressiveness and thus poor prognosis. HSP27 presents a key role in tumorigenesis and, by interfering at different stages of the apoptotic process, is also involved in the resistance to anti-cancer treatments. Inhibition of its expression in combination with radiation treatment represents a potential therapeutic strategy. In the radioresistant SQ20B head-and-neck squamous cell carcinoma (HNSCC) cell line, we showed that the inhibition of HSP27 expression by antisense or RNA interference led to a sensitization of cells to gamma-irradiation. The mechanisms involved the activation of apoptotic and clonogenic cell death and the inhibition of the Akt survival pathway. Sensitization to irradiation was confirmed in two other radioresistant tumor cell lines, PC3 (prostate cancer) and U87 (glioblastoma). The preclinical validation of this new strategy has been carried out on nude mice bearing heterotopic xenografts of SQ20B cells. The intra-peritoneal injection of OGX-427 (antisense oligonucleotide targeting HSP27) combined with local tumor irradiation induced a significant decrease of tumor evolution, proportional to radiation dose (10 or 30 Gy), and enhanced the mice survival. Histological studies showed a high induction of apoptosis associated with a decrease of intratumoral glutathione levels as well as of angiogenesis. Treatment with OGX427, alone or combined with radiation, showed no apparent toxicity or damage of vital organs. These results suggest that HSP27 therapy may represent a potential adjuvant in the treatment of HNSCC cancers and other radioresistant tumors

La surexpression de la protéine de choc thermique HSP27, observée dans de nombreux types de cancers, est associée au caractère agressif de la tumeur et donc à un mauvais pronostic pour le patient. Elle exerce un rôle essentiel dans la tumorigénèse et, en s’opposant à différentes étapes du processus apoptotique, participe également à la résistance aux traitements anti-cancéreux. L’inhibition de son expression en association à un traitement par radiothérapie représente ainsi une stratégie thérapeutique potentielle. Dans le modèle cellulaire SQ20B de carcinome épidermoïde tête et cou (HNSCC), radiorésistant, nous avons montré que l’inhibition de l’expression d’HSP27, par un antisens ou un ARN interférent, conduit à une sensibilisation des cellules à l’irradiation gamma. Les mécanismes impliquent l’activation des morts clonogénique et apoptotique ainsi que l’inhibition de la voie de survie Akt. La radiosensibilisation a été confirmée dans deux autres lignées tumorales radiorésistantes, PC3 (cancer de la prostate) et U87 (glioblastome). La validation préclinique de cette nouvelle stratégie a été réalisée sur des souris nude avec xénogreffe hétérotopique de cellules SQ20B. L’injection intra-péritonéale d’OGX-427 (oligonucléotide antisens HSP27) associée à une irradiation tumorale locale induit une diminution très significative de l’évolution tumorale, proportionnelle à la dose d’irradiation (10 ou 30 Gy), et une très nette augmentation de la survie des souris. L’étude histologique montre une induction massive de l’apoptose associée à une diminution de la concentration intratumorale de glutathion ainsi que de l’angiogénèse. Le traitement par l’OGX427, seul ou associé à l’irradiation, ne démontre aucune toxicité apparente, ni lésion des principaux organes vitaux. Ces résultats désignent la thérapie anti-HSP27 comme un adjuvant potentiel dans le traitement des cancers HNSCC et d’autres tumeurs radiorésistantes