Implications métaboliques et moléculaires des rétinoïdes au sein du placenta et des membranes fœtales humaines

• Auteur / Autrice : Valérie Borel
• Direction : Vincent Sapin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire et moléculaire
• Date : Soutenance en 2009
• Etablissement(s) : Clermont-Ferrand 1

Mots clés

Mots clés contrôlés

Vitamine A

Récepteurs PPAR

Rétinoïdes

Membranes foetales

Résumé

Les rétinoïdes (dérivés actifs de la vitamine A) sont des morphogènes importants des mammifères. Si les implications fœtales des rétinoïdes sont bien établies, il reste à les définir, au sein de la sphère placentaire, structure indispensable au déroulement harmonieux de la gestation. Nous avons établi dans un 1er temps que les cellules des annexes placentaires (membranes fœtales) tout comme les trophoblastes expriment les voies moléculaires et métaboliques de signalisation des rétinoïdes. Afin de mieux appréhender les implications moléculaires des rétinoïdes dans la sphère placentaire (cellules amniotiques et trophoblastiques), nous nous sommes intéressés à l'identification de nouveaux gènes cibles et leur intégration dans la physiologie placentaire. Après un pré-criblage bioinformatique, deux gènes cibles potentiels des rétinoïdes (l'activateur tissulaire du plasminogène PLAT et les aquaporines) ont été sélectionnés et étudiés en détail au sein des membranes fœtales humaines. Nous avons ainsi pu proposer un modèle de régulation de PLAT par les rétinoïdes dans des amniocytes humains et suggéré ainsi son implication potentielle dans lapathologie des ruptures prématurées des membranes. En ce qui concerne les aquaporines, les résultats préliminaires mettent en évidence la régulation des aquaporines 1 et -3 par les rétinoïdes. Dans un 3ème temps, afin d'élargir l'étude des rétinoïdes au sein de la sphère placentaire, les interactions moléculaires entre la voie des rétinoïdes et celle d'un autre facteur de transcription PPARγ (peroxisome proliferator activated receptor) ont été étudiées. PPARγ, appartenant à la famille des récepteurs nucléaires, est capable de s'hétérodimériser avec les récepteurs des rétinoïdes. Cette dernière partie du travail a plus particulièrement porté sur l'étude de l'implication de PPARγ dans la pathologie obstétricale du retard de croissance in utero (RCIU). A terme, l'ensemble de ce travail pourrait nous permettre de proposer de nouveaux modèles physiopathologiques utilisables pour la compréhension, le diagnostic et la prise en charge de pathologies obstétricales.

Retinoids (active metabolites of vitamin A) are important mammalian morphogens. Although fetal involvements of retinoids are well known, it would be necessary to define them in the placental environment which is essential to an optimal pregnancy outcome. In a first time, we have demonstrated that fetal membranes, as well as placental trophoblasts, express functional metabolic and signalling retinoids pathway. In a second time, our study concentrates on the identification of new retinoids target genes and their potential physiological role. After a bioinformatic analysis, 2 retinoids target genes (Tissue-type plasminogen activator PLAT and aquaporins) have been selected and precisely studied in human fetal membranes. We have thus proposed a retinoids-mediated regulation model of PLAT in amniocytes and suggested its possible involvement in premature rupture of fetal membranes. For aquaporins analysis, preliminary results showed that aquaporin 1 and -3 could be regulated by retinoids. In a third time, we have extended our analysis on molecular interaction of retinoids signalling and another transcription factor : PPARγ (peroxisome proliferator activated receptor). PPARγ belongs to nuclear receptor superfamily and can heterodimerize with retinoids receptor. We have thus studied molecular involvement of PPARγ in the obstetrical pathology of in utero growth restriction (IUGR). As perspective, this work could help us to propose new physiopathological model for understanding, diagnosing and taking care of obstetrical pathologies.