Logical modelling of the regulatory network controlling the cell cycle in eukaryotes

Modellizzazione logica della rete di regolazione che controlla il ciclo cellulare nei eucarioti

• Auteur / Autrice : Adrien Fauré
• Direction : Denis Thieffry, Andrea Ciliberto
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Bioinformatique en biochimie structurale et génomique
• Date : Soutenance en 2009
• Etablissement(s) : Aix-Marseille 2 en cotutelle avec Università di Torino (Turin, Italie)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Réseaux de régulation génique

Mammifères

Saccharomycetales

Cellules eucaryotes

Cycle cellulaire

Mots clés libres

Budding yeast

Cell cycle

Lievito gemmante

Regulatory networks

Modélisation logique

Modularità

Réseaux régulation

Résumé

La dérégulation du cycle cellulaire peut entraîner d'importants dommages pour la cellule elle-même, ainsi que pour tout l'organisme : il s'agit en effet d'un des signes avant-coureurs du cancer. Par ailleurs, la souplesse des mécanismes de contrôle permet à la cellule de s'adapter à des signaux internes et externes variés. La réponse à ces signaux peut aller de l'arrêt du cycle à la possibilité de "sauter" une phase du cycle canonique, comme dans le cas des endocycles, des cycles syncytiaux ou de la méiose. Les données qualitatives étant les plus nombreuses, nous avons choisi le formalisme logique pour étudier le cycle cellulaire d'un point de vue théorique. La relative simplicité de ce formalisme nous permet de construire rapidement des modèles impliquant des dizaines de composants. De plus, des outils analytiques spécifiques permettent d'identifier les états stables ou d'analyser le rôle dynamique des circuits de régulation. Après une introduction au cycle cellulaire et au formalisme logique, je présente les résultats obtenus au cours de mon doctorat, articulés autour des articles auxquels j'ai collaboré. La première partie traite d'un modèle schématique du cycle cellulaire chez les mammifères et du système de priorités développé à cette occasion. La seconde partie traite de la levure bourgeonnante, et de l'approche modulaire utilisée pour étendre le modèle avec des modules de régulation supplémentaires. Pour finir, la troisième partie présente ma contribution à la dernière version publique du logiciel de modélisation logique GINsim. Au cours de la discussion, j'analyse la conservation de la fonctionnalité des circuits de régulation dans des modèles du cycle cellulaire de différents organismes. Ensuite, je discute les perspectives de développement des modèles levure et mammifères ouvertes par l'approche modulaire. Enfin, j'aborde les questions de modularité, de fonctionnalité des circuits et de robustesse

Deregulation of the cell cycle can lead to important damage to the cell itself, or to the whole organism. Indeed, unrestricted proliferation is one of the hallmarks of cancer. Moreover, cell cycle control is very flexible, allowing the cell to adapt to many different external and internal signals. Response to these signals may involve profound modifications, including cell cycle arrest, or yet the possibility to “skip” one phase of the canonical cycle, as in endocycles, syncytial cycles or meiosis. In regard to the scarcity of quantitative data, we chose the logical formalism to study the cell cycle from a theoretical point of view. Moreover, the relative simplicity of this formalism allows us to rapidly build large models involving tens of components. Last but not least, this formalism comes with specific analytical tools, including the possibility to identify stable states and analyse the dynamical role of specific regulatory circuits. After an introduction to both the cell cycle and the logical formalism, I present the results obtained during my Ph. D, articulated around the articles I co-authored. The first part of my work deals with a schematic logical model of the mammalian cell cycle and the prioritisation system developed in this context. The second part deals with budding yeast and a modular approach used to extend and update a model of the core cell cycle engine with regulatory modules developed separately. Finally, the third part presents my contribution to the latest public version of the logical modelling software GINsim. In the discussion, I analyse the conservation of functional regulatory circuits in various logical models of the cell cycle in different organisms. Next I discuss perspectives of extension of the budding yeast and mammalian models open by the modular approach. Finally I consider the questions raised by my work in terms of modularity, circuit functionality and robustness