Identification et caractérisation de nouvelles translocations chromosomiques observées dans les hémopathies malignes

par Marina Bousquet

Thèse de doctorat en Cancérologie

Sous la direction de Pierre Brousset.

Soutenue en 2008

à Toulouse 3 .


  • Résumé

    Les translocations chromosomiques sont fréquemment associées aux hémopathies malignes. On distingue des anomalies qualitatives pouvant conduire à la création d'une protéine de fusion et des anomalies quantitatives qui altèrent le taux de transcription des gènes. L'ideintification et la caractérisation des translocations chromosomiques dans les hémopathies malignes sont essentielles au diagnostic, au pronostic, à la recherche de la maladie résiduelle et à l'orientation thérapeutique. Ainsi, nous avons caractérisé trois nouvelles translocations chromosomques. La translocation t(8;9)(p22;p24) retrouvée chez des patients atteints de leucémie myéloïde chronique atypique juxtapose les gènes PCM1 (Pericentriolar Material 1) et JAK2 (Janus kinase 2). La protéine de fusion obtenue conserve les domaines d'oligomérisation de PCM1 et le domaine kinase de JAK2. Nous pouvons supposer que PCM1-JAK2 permet l'activation constitutive de JAK2 comme dans le modèle BCR-ABL. La translocation t(7;9)(q11;p13) retrouvée chez des patients atteints de leucémie aiguë lymphoblastique B fusionne le facteur de transcription PAX5 à l'élastine, protéine de la matrice extracellulaire. Nous avons démontré que la chimère PAX5-ELN était localisée au niveau du noyau et qu'elle était capable de se lier aux gènes cibles de PAX5. Nous avons également démontré que la chimère agissait en dominant négatif sur PAX5 sauvage. Enfin, l'étude de la translocation t(2;11)(p21;q23) retrouvée chez 14 patients atteints de myélodysplasie ou de leucémie aiguë myéloblastique a permis de décrire pour la première fois la surexpression d'un microARN associée à une translocation dans des hémopathies malignes. En effet, nous avons démontré que miR-125b était surexprimé (x10 à x90) chez les patients porteurs de la t(2;11)(p21;q23) et que cette surexpression aboutissait à un blocage de différenciation myélomonocytaire in vitro et probablement in vivo. En conclusion, l'identification et la caractérisation de translocations chromosomiques, même rares, peuvent conduire à la découverte de nouveaux oncogènes impliqués dans les hémopathies malignes.

  • Titre traduit

    Identification and characterization of nex chromosomal translocations observed in hematological malignancies


  • Résumé

    Chromosomal translocations are frequently implicated in hematological malignancies and involve oncogenes which are either up-regulated (quantitative abnormality) or form part of new chimeric genes (qualitative abnormality). The characterization of chromosomal translocations in hematological malignancies is essential for the diagnosis, the prognosis, the detection of residual disease and therapeutic choices. During my thesis, I characterized three new chromosomal translocations. The t(8;9)(p22;p24) translocation fused the PCM1 (Pericentriolar Material 1) gene to the JAK2 (Janus kinase 2) gene in cases of atypical chronic myeloid leukemia. The fusion protein conserved the oligomerization domains of PCM1 and the tyrosine kinase domain of JAK2. We can suppose that PCM1-JAK2 allows constitutive activation of JAK2 as in the BCR-ABL model. The t(7;9)(q11;p13) translocation was found in cases of B-acute lymphoblastic leukemia and fused the transcription factor PAX5 (Paired box gene) to the elastin, an extracellular matrix protein. We demonstrated that PAX5-ELN was localized in the nucleus and was able to bind promoters of several PAX5 targets. In fact, PAX5-ELN acts as a dominant negative on PAX5, accounting for the block of differentiation in leukemic cells. The translocation t(2;11)(p21;q23) found in 14 patients with myelodysplasia or acute myeloid leukemia. Is the first translocation that leads to an up-regulation of a microRNA in hematological malignancies. Indeed, we showed that miR-125b was overexpressed (x10 to x90) among patients carrying the t(2;11)(p21;q23) and that this up-regulation leads to a block of myelomonocytic differentiation in vitro. In conclusion, the characterization of chromosomal translocations, even rare, allows deciphering new oncogeneic pathways in hematological malignancies.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (153 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 125-151

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  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2008TOU30066
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 9461
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