Rôle de Gab1 dans l'interconnection entre les voies Ras/MAPK et PI3K en aval du récepteur de l'EGF

• Auteur / Autrice : Carla Sampaio
• Direction : Jean-Pierre Salles, Patrick Raynal
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiopathologie cellulaire, moléculaire, et intégrée
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Toulouse 3

Mots clés

Mots clés contrôlés

Glioblastome

Protéines ras

MAP kinase

Facteur de croissance de l'épiderme

Mots clés libres

Egfr

Gab1

Shp2

Pi3k

Glioblastomes

Résumé

L'EGFR est capable d'initier des voies de signalisation telles que la voie Ras/ Mitogen-Activated Protein Kinases (MAPK) et la voie des phosphoinositide-3-kinases (PI3K). Des altérations de l'EGFR sont retrouvées dans de nombreuses tumeurs solides, et sont corrélées à un mauvais pronostic. Ainsi, la compréhension des mécanismes moléculaires mis en jeu dans ces voies de signalisation permettrait d'identifier de nouvelles cibles potentielles aboutissant à une pharmacologie anti-tumorale. Nos résultats ont permis de proposer un modèle selon lequel la dépendance de la voie Ras/MAPK vis-à-vis de PI3K, en réponse à l'EGF serait en fait conditionnée par le mode de recrutement du module Gab1/SHP2. En effet, nous avons montré que selon la force du signal ou la quantité d'EGFR mobilisés, le module Gab1/SHP2 est soit recruté par le domaine PH de Gab1 qui présente une affinité spécifique pour le PIP3, soit par l'intermédiaire de la protéine adaptatrice Grb2, rendant ainsi l'activation des MAPK dépendante ou pas de la voie PI3K. De plus, nous avons montré que ce mécanisme de recrutement de Gab1 est retrouvé dans les cellules de glioblastomes résistantes aux inhibiteurs de l'EGFR. Ainsi, dans les cellules de glioblastomes qui présentent une activation résiduelle de l'EGFR, ce mécanisme de recrutement de Gab1 devient nécessaire pour activer efficacement la voie Ras/MAPK, ce qui pourrait alors expliquer la résistance aux inhibiteurs de l'EGFR. Dans ce cas là, les inhibiteurs de PI3K combinés aux inhibiteurs de l'EGFR vont permettre d'inhiber l'activation de la voie Ras/MAPK.

EGFR is able to initiate signalling pathways such as the Ras/ Mitogen-Activated Protein Kinases (MAPK) and the phosphoinositide-3-kinase (PI3K) pathways. Alterations of EGFR are found in many solid tumors and are correlated with a poor prognosis. Thus, understanding the molecular mechanisms involved in these signalling pathways would identify new targets leading to a potential anti-tumor pharmacology. Our results have permitted to propose a model according to which the dependence of the Ras/MAPK pathway towards PI3K in response to EGF is in fact determined by the mechanism of recruitment of Gab1/SHP2 module. Indeed, we have shown that depending on the signal strength or the amount of EGFR mobilized, the Gab1/SHP2 module is either recruited through the Gab1PH domain which displays a specific affinity for the PIP3, either through the adaptor protein Grb2, thus making the activation of MAPK dependent or no of the PI3K pathway. In addition, we have shown that this mechanism of Gab1 recruitment is found in glioblastoma cells resistant to EGFR inhibitors. In addition, we have shown that this mechanism of Gab1 recruitment is found in glioblastoma cells resistant to EGFR inhibitors. Thus, in glioblastoma cells where there is a residual activation of EGFR, the mechanism of Gab1 recruitment becomes necessary to activate effectively the Ras/MAPK pathway, which could explain the resistance to EGFR inhibitors. In this case, PI3K inhibitors combined with EGFR inhibitors will help to inhibit the activation of the Ras/MAPK pathway.