Développement de nouveaux outils pour l’exploration ultra rapide de l’espace chimique : Synthèse totale de la (2S,3R,4S)-4-hydroxyisoleucine

par Cédric Catala

Thèse de doctorat en Chimie organique

Sous la direction de Alain Wagner et de Charles Mioskowski.

Soutenue en 2008

à Strasbourg 1 .


  • Résumé

    La première partie de ce manuscrit est consacrée à la mise la mise au point d’un procédé d’analyse de bruts réactionnels à haut débit capable d’effectuer très rapidement l’analyse d’un mélange quelle que soit sa composition. La méthode repose sur l’emploi de la spectrométrie de masse comme moyen de détection de substrats fonctionnalisés à l'aide d'un marqueur, chimiquement inerte, possédant des caractéristiques d’ionisation spécifiques. Après avoir défini la structure du marqueur (stabilité chimique, inertie réactionnelle, coefficient d’ionisation. . . ), la méthode a été utilisée pour évaluer l’influence des conditions opératoires sur différentes réactions de couplage, la mise au point d’un couplage décarboxylatif pallado-catalysé, la mise en évidence d’une réaction inattendues et enfin pour suivre l’évolution de produits naturels marqués au sein d’un milieu réactionnel. La seconde partie du manuscrit expose les trois stratégies mise en œuvre pour la production industrielle de la (2S,3R,4S)-4-hydroxy-isoleucine, un produit naturel aux propriétés antidiabétiques. La première voie repose sur la réduction énantiosélective d’un précurseur racémique à l’aide de catalyseurs au ruthénium en présence de ligands chiraux de type 1,2-diamine. La seconde voie repose sur la réduction diastéréosélective d’un intermédiaire achiral de type isoxazole visant l’obtention d’un mélange racémique de 4-hydroxy isoleucine enrichi en diastéréoisomère désiré. La dernière voie repose sur une condensation asymétrique de Mannich catalysée par la proline et conduit sans aucune purification chromatographique à la (2S,3R,4S)-4-hydroxy-isoleucine avec un rendement global de 22%.

  • Titre traduit

    Development of new tools for the ultra-fast exploration of the chemical space : Total synthesis of the (2S,3R,4S)-4-hydroxy-isoleucine


  • Résumé

    The first part of this paper deals with a high-throughput procedure for crude mixtures capable of rapidly analysing a mixture whatever its composition. This method uses mass spectrometry to detect substrates functionalized with a tag, chemically inert and with specific characteristics. After having defined the tag structure (chemical stability, reaction inertia, ionisation coefficient…), this process was used to evaluate the influence of operating conditions on several coupling reactions, to improve a palladium-catalysed decarboxylative coupling, to highlight an unexpected reaction, and, lastly, to see how tagged natural products evolve in a crude mixture. The second part of this paper sets out the three strategies used in the industrial production of (2S,3R,4S)-4-hydroxyisoleucine, a natural product with anitdiabetic properties. The first pathway is based on an enantioselective reduction of a racemic precursor using ruthenium catalysts in the presence of chiral ligands such as 1,2-diamine. The second pathway is based on the diastereoselective reduction of an achiral isoxazole intermediate to obtain a racemic mixture of a diastereoisomerically enriched 4-hydroxyisoleucine. The last pathway is based on a proline-catalysed asymmetric Mannich condensation which produces (2S,3R,4S)-4-hydroxyisoleucine without any chromatographic purification and with a global yield of 22%.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (201 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Notes bibliogr.

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  • Bibliothèque : Université de Strasbourg. Service des bibliothèques. Bibliothèque L'Alinéa.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : Th.Strbg.Sc.2008;5610
  • Bibliothèque : Université de Strasbourg. Service des bibliothèques. Bibliothèque L'Alinéa.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : H 503.000,2008;3238
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