Influence de la fixation protéique des inhibiteurs de la protéase du VIH (amprénavir et atazanavir) sur la variabilité de leur pharmacocinétique et conséquences pharmacodynamiques

Influence of protease inhibitors (amprenavir and atazanavir) protein binding on their pharmacokinetics and virological consequences

• Auteur / Autrice : Aurélie Barrail
• Direction : Robert Farinotti
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacie
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Paris 11
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université de Paris-Sud. Faculté de pharmacie (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Infections à VIH

Inhibiteurs

Pharmacocinétique

Amprénavir

Mots clés libres

Inhibiteurs de la protéase du VIH

Amprénavir

Atazanavir

Fixation protéique

Distribution

Orosomucoïde

Résumé

Les inhibiteurs de la protéase du virus de l’immunodéficience humaine (VIH) sont des médicaments fortement fixés aux protéines plasmatiques (orosomucoïde et albumine). L’amprénavir et l’atazanavir, dont l’efficacité et la tolérance ont été évaluées dans les essais cliniques ANRS 104 (Puzzle-1) et ANRS 107 (Puzzle-2), ont été sélectionnés comme modèles. D’une part, leur fixation protéique a été étudiée in vitro en déterminant leur pourcentage de fixation, le nombre de sites et les constantes d’affinité pour les protéines fixatrices. Les sources de variation telles que les déplacements par des médicaments associés, les concentrations ou le polymorphisme de l’orosomucoïde ont été analysées. D’autre part, nous avons étudié l’influence de la fixation protéique de l’amprénavir et de l’atazanavir sur leurs paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques.

Protease inhibitors are highly bound to plasma proteins (orosomucoid and albumin). Amprenavir and atazanavir, which are studied in clinical trials ANRS104 (Puzzle-1) and ANRS 107 (Puzzle-2) were chosen as models. First in vitro protein binding was characterized (number of sites, constant of the drug association). The influence of combined drug and the implications of polymorphism and concentrations of orosomucoid were analysed. Second we evaluate whether plasma protein binding influence the pharmacokinetics of atazanavir and amprenavir. The virological consequences were analysed.