Développement d'outils bioinformatiques pour l'étude du transcriptome à l'échelle de l'exon

Development of bioinformatic tools for the study of the transcriptome at exon scale

• Auteur / Autrice : Pierre de La Grange
• Direction : Didier Auboeuf
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Thérapeutiques biotechnologiques
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Biologie informatique

Bases de données génétiques

Épissage alternatif

Sites d'épissage d'ARN

génétique

Protéome

Résumé

Le principal mecanisme permettant l'augmentation de la diversite du proteome code par un nombre limite de genes est l'epissage alternatif. Ainsi, plus de 70 % des genes humains produisent plusieurs transcrits au contenu exonique different. J'ai developpe la plateforme bioinformatique fast db qui regroupe les informations concernant le contenu exonique des transcrits connus de tous les genes humains et murins, ainsi qu'un ensemble de predictions concernant leurs potentialites codantes et leur regulation post-transcriptionnelle. Fast db contient egalement des outils que j'ai developpes afin de faciliter les etudes experimentales sur l'expression des variants d'epissage. En particulier, j'ai cree un systeme d'analyse des puces exon array d'affymetrix qui permet d'etudier l'expression de l'ensemble des genes a l'echelle de l'exon. Mon systeme d'analyse de ces puces comprend un algorithme de prediction des evenements d'epissage differentiellement regules ainsi qu'une interface de visualisation des donnees qui permet non seulement de verifier les predictions issues de l'algorithme, mais egalement d'interpreter ces resultats de maniere simple et rapide. Ce systeme permet l'etude de la regulation/deregulation de l'epissage a large echelle. Cela est important a la fois dans la recherche fondamentale et dans la recherche biomedicale puisque des alterations de l'epissage sont frequemment observees dans des pathologies telles que le cancer. Par ailleurs, de nombreuses maladies monogeniques sont dues a des alterations de l'epissage en raison de mutations au niveau de sites d'epissage, mais egalement au niveau de sequences regulatrices de l'epissage. Afin d'aider les geneticiens a pred. . .

Alternative splicing is the main mechanism allowing to increase the proteome diversity using a small number 0f genes. Thus, more than 70% of human genes produce different transcripts with different exon content. I developed the bioinformatic platform fast db that gathers information on the exon content of the known transcripts from all the human and mouse genes. This database comes with a comprehensive and interactive web interface gathering tools to predict the coding potentiality and the post-transcriptional regulation ofthe gene products! fast db also contaïns tools developed to facilitate experimental studies of splicing variant expression. Particularly, i developed a system allowing to analyz the affymetrix exon array chips used to study the expression of all genes at the i exon scale. My analysis system for these chips gathers an algorithm that predicts; differentially regulated splicing events and a data visualization interface allowing not only to verify predictions from the algorithm, but also to help easil1 and rapidly interpret these results. This system allows to study the splicing regulation/deregulation at a large scale. This is particularly important for basic and for biomedical research because splicing defects are frequently observed in pathologies such as cancer. Moreover, many monogenetic disorders are due to splicing alterations within splice sites, but also within splicing regulatory sequences. To help geneticists predict the impact of genetic variations on the human gene products, i developed imess. This platform of bioinformatic tools allows to test the effect of genetic variations on the amino acid sequence, on usual splicing signals, on splicing re. . .