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Thèse soutenue

Impact de Bacillus anthracis sur l'expression de la phospholipase A2 sécrétée de type IIA et de l'interleukine-8 : subversion de la réponse inflammatoire pulmonaire

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Auteur / Autrice : Benoît Raymond
Direction : Lhousseine Touqui
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Physiologie et physiopathologie
Date : Soutenance en 2008
Etablissement(s) : Paris 6

Résumé

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L’inflammation est l’une des premières lignes de défense ayant pour but d’éradiquer un pathogène lors d’un processus infectieux. Cependant, l’inhalation de Bacillus anthracis engendre une pathologie souvent fatale associée à un état septique et toxémique : c’est le charbon d’inhalation ou anthrax pulmonaire. Cette observation suggère que les systèmes de défense pulmonaire, comme l’inflammation, sont inefficaces vis-à-vis d’une infection par le bacille du charbon. Il était donc nécessaire d’identifier les mécanismes impliqués dans la dérégulation de la réponse inflammatoire. En absence de toxines, nous avons montré que le bacille du charbon a la capacité à induire l’expression de la phospholipase A2 sécrétée de type IIA (sPLA-II2) et de l’interleukine-8 (IL-8). Nous avons également démontré que ce microorganisme modifie le comportement des cellules épithéliales et phagocytaires en sécrétant les toxines œdématogène (ET) et létale (LT). Nous avons, en particulier, étudié les mécanismes moléculaires et cellulaires de l’inflammation qui expliquent, en partie, le maintien de l’intégrité pulmonaire. Par l’utilisation conjuguée de modèles expérimentaux de charbon pulmonaire et de modèles in vitro, nous avons pu identifier les mécanismes par lesquels ET et LT dérégulent différents aspects de la défense anti-infectieuse pulmonaire. ET inhibe l’expression de la sPLA2-IIA, enzyme inflammatoire produite par les macrophages alvéolaires et possédant un fort pouvoir bactéricide vis-à-vis de B. Anthracis. Notre étude nous a également permis d’identifier la voie AMPc/PKA comme étant la voie de signalisation par laquelle ET réprime l’expression de la sPLA2-IIA. LT inhibe quant à elle l’expression de l’IL-8 probablement en régulant le degré de compaction de la chromatine. En inhibant la phosphorylation de l’histone H3, LT aurait ainsi la capacité à « verrouiller » l’accès de la région promotrice du gène codant pour l’IL-8 au facteur de transcription NF-B. Dans un contexte infectieux, nous suggérons qu’en fonction du cycle bactérien, B. Anthracis est capable d’induire la réponse inflammatoire caractérisée notamment par la sécrétion de la sPLA2-IIA et de l’IL-8. Puis, plus tardivement dans le cycle bactérien, cette bactérie peut inhiber l’expression de ces mêmes facteurs inflammatoires en sécrétant LT et ET lui permettant ainsi de proliférer au sein de l’organisme infecté.