Cristallisation de la glycine en solution aqueuse : étude du polymorphisme et extrapolation de profils de refroidissement

par Amara Fezoua

Thèse de doctorat en Génie des procédés et technologies avancées

Sous la direction de Catherine Porte.

Soutenue en 2008

à Paris 6 .

mots clés

• Cristallisation
• Ensemencement
• Glycine
• Profils de refroidissement
• Polymorphisme
• Extrapolation
• Mecanismes de nucléation

Résumé

L’une des exigences de l’industrie pharmaceutique est de cristalliser la forme polymorphique souhaitée, pour la meilleure application du produit, et d’avoir une distribution en taille de cristaux (DTC) resserrée afin de faciliter les opérations en aval telles que le séchage et le stockage. Cette thèse porte sur l’étude du polymorphisme de la glycine en solution aqueuse et l’extrapolation des profils de refroidissement pour le contrôle de la DTC. Pour atteindre le premier objectif, deux modes de cristallisation (discontinu et semicontinu) ont été utilisés. Diverses méthodes de caractérisation ont été employées et ont permis d’identifier, dans un domaine de température de 0 à 80°C, deux polymorphes, α et γ. La cristallisation en solution aqueuse de la glycine génère des mélanges des deux formes. Par ailleurs, des études cinétiques (nucléation, croissance) ont permis de déterminer les domaines de prédominance de chaque polymorphe. Ces travaux ont montré aussi que le polymorphe désiré peut être isolé en jouant sur les paramètres du procédé tels que la concentration initiale, la vitesse de refroidissement et l’ensemencement. Concernant le contrôle de la DTC et l’extrapolation des profils de refroidissement, il a été montré que la méthodologie suivie à l’échelle laboratoire peut être appliquée à une échelle plus grande. Les résultats de l’échelle pilote sont comparables à ceux de l’échelle laboratoire et montrent que l’on peut favoriser la croissance des cristaux et limiter les phénomènes de nucléation.

Titre traduit

Cristallization of glycine in aqueous solution solution : study of the polymorphisme and cooling profils extrapolation

Résumé

L’une des exigences de l’industrie pharmaceutique est de cristalliser la forme polymorphique souhaitée, pour la meilleure application du produit, et d’avoir une distribution en taille de cristaux (DTC) resserrée afin de faciliter les opérations en aval telles que le séchage et le stockage. Cette thèse porte sur l’étude du polymorphisme de la glycine en solution aqueuse et l’extrapolation des profils de refroidissement pour le contrôle de la DTC. Pour atteindre le premier objectif, deux modes de cristallisation (discontinu et semicontinu) ont été utilisés. Diverses méthodes de caractérisation ont été employées et ont permis d’identifier, dans un domaine de température de 0 à 80°C, deux polymorphes, α et γ. La cristallisation en solution aqueuse de la glycine génère des mélanges des deux formes. Par ailleurs, des études cinétiques (nucléation, croissance) ont permis de déterminer les domaines de prédominance de chaque polymorphe. Ces travaux ont montré aussi que le polymorphe désiré peut être isolé en jouant sur les paramètres du procédé tels que la concentration initiale, la vitesse de refroidissement et l’ensemencement. Concernant le contrôle de la DTC et l’extrapolation des profils de refroidissement, il a été montré que la méthodologie suivie à l’échelle laboratoire peut être appliquée à une échelle plus grande. Les résultats de l’échelle pilote sont comparables à ceux de l’échelle laboratoire et montrent que l’on peut favoriser la croissance des cristaux et limiter les phénomènes de nucléation.