Thèse soutenue

Bases moléculaires et cellulaires du déficit mental associé aux dystrophinopathies : évaluation des conséquences de la perte de fonction de la protéine Dp71
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Auteur / Autrice : Fatma Daoud
Direction : Jamel Chelly
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Génétique
Date : Soutenance en 2008
Etablissement(s) : Paris 5

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Résumé

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Des études épidémiologiques ont montré qu'environ 20% des patients atteints de myopathie de Duchenne présentent des déficits cognitifs non progressifs. L'implication de la Dp71, produit distal du gène DMD et qui est fortement exprimé dans le cerveau, a été suggérée par des études concernant un nombre limité de patients, mais les bases précises moléculaires et cellulaires du RM restent largement inconnues et peu explorées. Afin de mieux comprendre l'implication de la Dp71 dans ce retard mental et son rôle dans le développement des fonctions cognitives, nous avons effectué une étude comparative sur le plan clinique, neuropsychologique et moléculaire entre deux larges populations de patients dont la seule différence, sur le plan moléculaire, est l'expression ou non de la protéine Dp71. Ainsi nous avons pu conclure que l'absence de Dp71 constitue un facteur aggravant du déficit cognitif observé chez les patients DMD. Lors de l'étude des bases moléculaires des mécanismes physiologiques impliqués dans les déficiences mentales associées aux dystrophinopathies, nous avons démontré que la protéine Dp71 est exprimée dans les compartiments pré et postsynaptiques des synapses glutamatergiques et y forme un complexe Dp71-APC (Dp71-associated protein complex) qui interagit avec plusieurs protéines impliquées dans le signalisation synaptique. L'absence de la Dp71 dans les synapses des neurones KoDp71 est responsable d'une anomalie de distribution des protéines PSD-95, PSD-93 et SHANK. Les tests neuro-électrophysiologiques réalisés au niveau des synapses de l'aire CA1 de l'hippocampe déficients en Dp71 montrent une augmentation de la transmission synaptique de base médiée par les récepteurs du glutamate AMPA et NMDA. En revanche l'induction de la potentialisation à long terme est réduite chez ces animaux. L'étude du comportement des souris déficientes en Dp71 a révélé de légers troubles sélectifs, caractérisés par la réduction des performances d'exploration et un retard de l'apprentissage spatial. Ces résultats mettent en évidence les bases moléculaires et cellulaires qui expliquent le déficit cognitif sévère associé à la perte de fonction de la Dp71. Ces résultats suggèrent aussi que la perte de fonction de Dp71 est responsable du dysfonctionnement de la synapse et permettent de mieux comprendre le RM présent chez les patients DMD ayant des mutations situées en aval de l'exon 62.