Recherche Avancée

Thèse soutenue

Cartographie de nouveaux loci et identification de nouveaux gènes dans les rétinopathies pigmentaires

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Auteur / Autrice : Estèle-Marie Lafont
Direction : Christian Hamel
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Neurologie des processus de communication et d'intégration. Neurosciences
Date : Soutenance en 2008
Etablissement(s) : Montpellier 1
Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université de Montpellier I. Faculté de médecine (1896-2014)

Résumé

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Les rétinopathies pigmentaires sont des maladies dégénératives de la rétine qui regroupent un ensemble de maladies génétiques caractérisées par une perte progressive des photorécepteurs de la rétine, associée à des dépôts pigmentaires visibles au fond de l'oeil. Il existe plusieurs formes de rétinopathies pigmentaires : les formes non syndromiques telles que les rétinites pigmentaires (RP) comprenant d'une part les formes à bâtonnets prédominants ou rod cone dystrophy (90% des RP) et d'autre part les formes à cônes prédominants ou cone rod dystrophy (10% des RP), et les formes syndromiques dont la plus fréquente est le syndrome de Usher (RP associée à une surdité neurosensorielle). La RP est relativement homogène cliniquement mais hétérogène génétiquement. En effet, on dénombre actuellement 38 gènes responsables de 9 loci pour lesquels le gène n'est pas connu, qui ne répondent qu'à 50% des cas de RP dominantes autosomiques et à 40% des cas de RP récessives autosomiques. Il y a, par conséquent, d'autres gènes impliqués dans les RP à identifier. Dans ce but, plusieurs familles consanguines atteintes de RP récessives autosomiques ont été étudiées par analyse du génome entier. Deux familles tunisiennes ont été analysées et pour lesquelles le gène responsable a pu être localisé au locus RP25. Le gène EYS non caractérisé précédemment a été identifié comme le gène responsable. Une mutation provoquant la troncation de la protéine (c. 5928-2A>G) a été trouvée à l'état homozygote pour une des deux familles. Une troisième famille, marocaine, a été analysée sur puces Affymetrix 250K. Une région de 4. 6 Mb en 8q12. 1 est apparue homozygote pour tous les SNPs et tous les individus atteints de la famille. Cette région contenait un gène déjà impliqué dans des RPad et RPar, RP1. Ce gène a été criblé et une délétion de 13 nucléotides + insertion de 3 nucléotides en position 92 (c. 92dell3ins3) a été trouvée à l'état homozygote chez tous les individus atteints. Cette mutation est responsable de la pathologie dans cette famille. Deux autres familles ont été analysées : l'une d'origine marocaine présente des régions homozygotes sur les chromosomes 7 et 8. Aucune mutation pathogène n'a été identifiée dans 9 gènes candidats sur les 76 présents sur le locus du chromosome 7 en 7p22. L'autre famille d'origine française présente une liaison au locus 10q24-q25 mais aucune mutation n'a été identifiée dans 7 gènes candidats sur les 172 présents dans la région. En conclusion, nous avons identifié le gène responsable pour une famille, le locus responsable pour deux familles (RP25) et la mutation responsable pour l'une d'entre elles dans le gène EYS et nous proposons deux loci nouveaux pour lesquels la recherche du gène responsable est toujours en cours.