Implication du canal potassique calcium dépendant à conductance intermédiaire IKca1 dans la cancerogenèse humaine

Implication of calcium-activated potassium channel IKca1 in human prostate cancer

• Auteur / Autrice : Hélène Lallet-Daher
• Direction : Morad Mohammadpour Roudbaraki, Natalia Prevarskaya
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie-Santé
• Date : Soutenance le 16/12/2008
• Etablissement(s) : Lille 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Lille)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Calcium

Médicaments -- Récepteurs

Marqueurs tumoraux

ARN messagers

Facteurs EDCF

Différenciation cellulaire

Cellules cancéreuses -- Croissance

Canaux calciques

Canaux potassiques

Prostate -- Cancer

Mots clés libres

Différenciation neuroendocrine

Homéostasie calcique

Intracellular calcium homeostasis

Résumé

Des études récentes montrent que l'homéostasie calcique intracellulaire, ainsi que l'expression et l'activité de canaux ioniques jouent un rôle essentiel dans le contrôle de la prolifération cellulaire aussi bien dans un contexte physiologique que dans certains cancers. Cependant, aucune approche proposant les canaux ioniques comme cible thérapeutique n'est actuellement envisagée dans le cadre des traitements des cancers de la prostate. Dans ce travail nous avons mis en évidence l'expression, la fonctionnalité et l'implication des canaux potassiques calcium-activés (IKca1) dans la prolifération des lignées cellulaires cancéreuses de la prostate humaine. Ces études ont également montré que l'activation du canal lKca1 favorise l'entrée de calcium via un canal calcique de la famille des TRP, le canal TRPV6, impliqué dans l'entrée passive de calcium dans les cellules cancéreuses prostatiques. De plus, par des études de co-immunoprécipitations, nous avons montré que le canal IKca1 et le canal calcique TRPV6 sont associés formant ainsi un complexe moléculaire fonctionnel permettant l'entrée de calcium et la prolifération des cellules cancéreuses prostatiques humaines. Par ailleurs, une suppression du canal IKcat induit la différenciation neuroendocrine des cellules cancéreuses prostatiques humaines. Ceci suggère un rôle essentiel joué par le canal IKca1 pour favoriser la croissance ou induire la différenciation cellulaire. Nos études ont également mis en évidence une surexpression de l'ARNm et de la protéine d'IKca1 dans les tissus prostatiques atteints d'un cancer de la prostate humaine. Ces données permettraient de proposer ces canaux ioniques comme marqueurs de cancer et/ou comme cibles thérapeutiques potentielles dans le traitement des cancers de la prostate humaine.

Recent studies show that the intracellular calcium homeostasis, as well as expression and the activity of ionic channels play an essential role in the control of cell proliferation as weIl in a physiological context as in certain cancers. However, no approaches offering ionic channels as therapeutic target is nowadays envisaged as part of the treatments of the cancers of the prostate. ln the present work, we showed the expression, functionality and involvement of calcium-activated potassium channels (IKCa1) in the proliferation of the human prostate cancer cells. These studies also showed that the activation of the IKca1 channel favours the calcium entry via a member of the TRP family of calcium channels, TRPV6, in the prostate cancer cells. Besides, by studies of co-immunoprécipitations, we showed that the IKca1 potassium channel and the TRPV6 calcium channel form a functional molecular complex allowing the calcium entry and the proliferation of the prostate cancer cells. Moreover, a down-regulation of the 1Kca1 channel leads to the neuroendocrine differentiation of the human prostate cancer cells. This suggests an essential role played by the 1Kca1 channel to favour growth or lead to cell differentiation. Our immunohistotluorescence studies also showed an overexpression of IKca1 mRNA and protein in human prostate cancer compared to non-tumor tissues. These data would allow to propose these ion channels as markers and/or as potential therapeutic targets in the treatment of the human prostate cancers.