Effects of peroxisome proliferators (PPS) on peroxisome proliferators-activated receptors (PPAR) alpha signaling in three different models of rodents

• Auteur / Autrice : Marco Fidaleo
• Direction : Norbert Latruffe, Claudia Sartori, Stéphane Mandard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biochimie. Biologie moléculaire et cellulaire
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Dijon en cotutelle avec Università degli studi La Sapienza (Rome)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Animaux de laboratoire

Rongeurs

Récepteur PPAR alpha

Récepteurs PPAR

Proliférateurs des péroxysomes

Peroxysomes

Résumé

This thesis illustrates the effects of ciprofibrate and aspirin, which are widely used for their therapeutic properties and also known to induce peroxisome proliferation in rodents, on suckling and adult rats, respectively. Moreover, the same pharmacologic approach was used to highlight defects of thiolase B mutation in knock out mouse. Suckling rats fed by lactating-mothers treated with ciprofibrate showed a strong induction of peroxisomal beta-oxidation activity especially in liver, while catalase activity was weakly up-regulated, confirming a dilution of this enzyme activity, which, in turn, could lead to an oxidative stress. Furthermore, a perturbation on cell proliferation and apoptosis was observed exclusively in liver. So that, this imbalance and the oxidative stress produced by ciprofibrate in suckling rats may mediate the hepatocarcinogenesis, as observed in PP long term administration in adults rats. Treatment of adult rats with aspirin has demonstrated that this drug is able to produce, as expected, a slight induction of some peroxisomal enzymes both in liver and kidney, while no modification on cell proliferation or apoptosis neither during drug treatment nor after withdrawal was observed. The correlation between the peroxisome and cell proliferation is, at present, widely investigated and it is thought that the two phenomena are associated but not closely related. In the last part of this thesis, we studied the characterization of the thiolase B knoch out mouse. At first sight, thiolase B-/- mouse was viable, healthy, fertile and devoid of gross phenotypic defects under basal conditions. The pharmacologic treatment with WY14,643, which induces both expression of the thiolase B and peroxisome proliferation, highlighted some molecular alterations: in particular, it was shown by Affymetrix microarrays that the lack of thiolase B dysregulated the cholesterol biosinthesis, while PPAR alpha signaling was not affected. At physiological level, we did not observe any changes in hepatic cholesterol contents, while a significant increase of plasma triglicerides profile was observed in knoch out mice with respect to the wild type.

Cette thèse illustre dans la première partie les effets du ciprofibrate et de l'aspirine (qui sont largement utilisés pour leurs propriétés thérapeutiques et aussi connues pour induire la prolifération de peroxysomes chez les rongeurs) dans rats nourrissons et rats adultes, respectivement. Par ailleurs, la même approche pharmacologique a permis de mettre en évidence, dans la seconde partie de cette thèse, les défauts des souris mutants pour la 3-cétoacyl-CoA Thiolase B (ThB) de peroxysomes. Rats nourrissons nourris par des mères traitées avec ciprofibrate montrent une forte induction de l’activité de beta-oxydation de peroxysome surtout dans le foie, tandis que l'activité de la catalase a été faiblement up-regulated, confirmant ainsi une dilution de cette dernière activité que, à son tour, pourrait conduire à un stress oxydatif. En outre, une perturbation sur la prolifération cellulaire et l'apoptose a été observée uniquement dans le foie. Alors que, ce déséquilibre et le stress oxydatif produit par le ciprofibrate dans les rats nourrissons peut produire la tumeur du foie, comme a été observé dans les rats adultes traités pour une période très long. Le traitement des rats adultes avec de l'aspirine a démontré que ce médicament est capable de produire, comme prévu, une légère induction de certaines enzymes de peroxysomes dans le foie et les reins, tandis que aucune modification sur la prolifération cellulaire ou sur l'apoptose ni pendant ni après traitement a été observée. La corrélation entre la prolifération cellulaire et prolifération de peroxysomes est, actuellement, largement étudiée et on pense que les deux phénomènes sont liés, mais pas strictement liées. Dans la dernière partie de cette thèse, nous avons étudié la caractérisation de la souris déficiente pour la thiolase B. A première vue, la souris déficiente pour la ThB était viable, saine, fertile et sans gros défauts phénotypiques dans les conditions basales. Le traitement pharmacologique avec WY 14,643, ce qui induit l’expression de la thiolase B dans le fois et de la prolifération de peroxysomes, a mis en évidence certaines altérations moléculaires: en particulier, en utilisant des puces à ADN a été montré que le manque de ThB dysrégulation la biosynthèse du cholestérol, tandis que la voie de signalisation contrôlée par PPAR alpha n’est pas affectée. Au niveau physiologique, nous n'avons pas observé de changements dans le cholestérol contenu dans le foie, alors qu'une augmentation significative des concentrations plasmatiques de triglycérides a été observée chez les souris déficiente pour la ThB par rapport au type sauvage.