Mesure de la dispersion de la repolarisation ventriculaire et évaluation de la proparythmogénicité des médicaments : developpement d'un modéle de coeur isolé de lapin

Measure of the dispersion of ventricular repolarization and evaluation of drugs proarrhythmogenicity : development of an isolated rabbit heart model

• Auteur / Autrice : Nicolas Guérard
• Direction : René Rouet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biomolécules, pharmacologie, thérapeutique
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Caen

Mots clés

Mots clés contrôlés

Arythmie

Modèles animaux

Cardiopathies

Potentiels d'action (électrophysiologie)

Canaux potassiques

Torsade de pointes

Résumé

Les Torsades de Pointes (TdP) sont des arythmies associées à un allongement de la repolarisation ventriculaire et à une inhibition d’IKr. Dispersion transmurale (TDR) et vitesse de repolarisation sont aussi des paramètres prédictifs, en partie dépendant d’IKs impliqué dans la réserve de repolarisation. La dispersion apico-basale (AB) de la repolarisation est peu référencée. La dispersion AB et la diminution de la réserve de repolarisation sur TDR ont été évaluées dans un modèle Langendorff de coeur isolé de lapin, 1) enregistrant des potentiels d’action monophasiques (MAP) avec d,l-sotalol et quinidine (± 20 µM chromanol 293B; CHRO; bloqueur d’IKs), halopéridol et E4031; 2) nous avons développé un module d’analyse d’électrogrammes unipolaires (TRI) de la base à l’apex et de l’endocarde (endo) à l’épicarde (epi) avec E4031 et d,l-sotalol ou quinidine (± CHRO). Le blocage d’IKr (i) augmente la triangulation des MAP, (ii) induit des TdP pour une triangulation maximale des MAPs, (iii) prolonge TRI et Tp uniformément de epi à endo et de l’apex à la base. L’inhibition d’IKr et d’IKs (i) renforce la triangulation des MAP, (ii) augmente l’incidence des TdP, (iii) augmente les effets de prolongation sur TRI et Tp à la base. L’inhibition d’IKr provoque un ralentissement de la repolarisation finale et un allongement homogène de la repolarisation. Le blocage concomitant d’IKs induit plus de TdP en ralentissant la repolarisation et révèle la composante AB de la dispersion de repolarisation. Ces résultats sont observés à des concentrations équivalentes aux niveaux plasmatiques cliniques. La dispersion AB de la repolarisation doit être considérée dans l’évaluation du risque torsadogène.

Torsade de Pointes (TdP), potentially lethal ventricular tachycardia, are associated with a prolongation of ventricular repolarization and an inhibition of IKr. Transmural dispersion (TDR) and velocity of repolarization are also predictive indices for TdP. These parameters can be modulated by IKs, involved in the repolarization reserve concept. Apico-basal (AB) dispersion of repolarization is less referenced. The effects of a reduced repolarization reserve and AB dispersion on TDR have been assessed in a Langendorff model of isolated rabbit heart 1) recording monophasic action potential with d,l-sotalol and quinidine (± 20 µM chromanol 293B; CHRO; IKs inhibitor), haloperidol and E4031; 2) we developed a module analyzing unipolar electrograms (TRI) from base to apex and from endocardium (endo) to epicardium (epi) with E4031 and d,l-sotalol or quinidine (± CHRO). Our results show that IKr block (i) increase MAP triangulation, (ii) induce TdP at maximum MAP triangulation, (iii) prolong homogeneously TRI and Tp from endo to epi and from base to apex. Inhibition of IKr and IKs (i) reinforce MAP triangulation, (ii) increase TdP incidence, (iii) increase the prolongation effects on TRI at base and epi. IKr inhibition induces (i) a slowing of final repolarization, (ii) a homogeneous prolongation of repolarization. Concomitant IKs block increase TdP incidence by slowing final repolarization and reveals the AB component of dispersion of repolarization. Prolongation of repolarization and triangulation are observed at concentrations corresponding to plamatic levels inducing TdP in clinic. The AB dispersion of repolarization should be considered in the evaluation of drug torsadogenicity.