Synthèses chimio-enzymatiques de cyclodextrines amphiphiles

Chemo-enzymatic synthesis of amphiphilic cyclodextrins

• Auteur / Autrice : Audrey Favrelle-Huret
• Direction : Florence Djedaïni-Pilard, Catherine Sarazin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Amiens

Mots clés

Mots clés contrôlés

Composés amphiphiles

Synthèse (chimie)

Cyclodextrines

Résumé

Depuis plusieurs années, une attention particulière a été portée sur la synthèse de cyclodextrines amphiphiles (CDs) afin d’obtenir de nouveaux assemblages supramoléculaires et de les insérer dans des matrices phospholipidiques préformées telles que des liposomes. Le but principal est de combiner la spécificité de taille de la cavité des CDs pour l’inclusion et la solubilisation de petites molécules hydrophobes, et leurs capacités de vectorisation. L’objectif final est d’obtenir des composés pour le transport et/ou la vectorisation de composés biologiquement actifs au travers de membranes biologiques. S’il existe dans la littérature de nombreux exemples de CDs amphiphiles obtenus par voie chimique, très peu de travaux décrivent l’obtention de CDs modifiées par voie enzymatique. Dans un premier temps, des dérivés de β-CD, utilisés comme substrats dans les réactions catalysées par les lipases, ont été synthétisés par des voies classiques de chimie à partir de la β-CD native. Ainsi, différentes fonctions chimiques terminales ont été introduites sur l’unité cyclodextrine, par l’intermédiaire ou non de bras espaceur de longueur variable. Le greffage de la partie lipidique a ensuite été réalisé lors de réactions de transestérification et d’amidation en utilisant différentes lipases et agents acylants, en milieux non conventionnels. Une analyse par RMN a permis d’évaluer les propriétés des cyclodextrines amphiphiles synthétisées en milieu aqueux. Il a été montré que la réaction conjointe de la cyclodextrine, de l’acétaldéhyde et de la lipase conduit à une réaction de polycondensation contrôlée, dont le mécanisme a été étudié. Dans une dernière partie, différentes voies de synthèse de dérivés de diacylglycéryl-CDs et glycérylphospholipidyl-CDs ont été explorées.

Since many years, special attention has been made to synthesize amphiphilic cyclodextrins (CDs) to obtain new supramolecular assemblies able to interact with preformed lipidic structures such as liposomes. The aim of these investigations is to combine the size specificity of cyclodextrins for guests and their capacity to vectorize them. The final objects could be of importance to transport or target without toxicity relevant molecules such as drugs through biological membranes. If there are many chemical synthesis of amphiphilic cyclodextrins in literature, few works describe the obtention of modified cyclodextrins by enzymatic route. Fisrt, β-CD derivatives, used as substrats in reaction catalysed by lipases, were synthesized in classical chemical ways from native β-CD. They were modified by adding spacer arm with different chain length, ending with carboxylic acid, alcohol groups or amine function. Then, the grafting of lipidic moiety was realised during transesterification and amidification reaction using various lipases and acyl donor in non-conventional media. Analysis by NMR has allowed to evaluate amphiphilic cyclodextrin’s properties in water. It was shown that the reaction between cyclodextrin, acetaldehyde and lipase leads to controlled polyconcondensation reaction whose mechanism has been studied in the second part of this work. Finally, different routes were explored with the aim to synthesize diacylglyceryl-CDs and glycerophospholipidyl-CDs derivatives.