Female predominance for systemic sclerosis and rheumatoid arthritis : explanations through human leukocyte antigens, microchimerism and X chromosome = Prédominance des femmes dans la sclérodermie systémique et la polyarthrite rhumatoïde : explications par les gènes HLA-DRB, le microchimérisme et le chromosome X

• Auteur / Autrice : Justyna Rak
• Direction : Nathalie C. Lambert
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Aix-Marseille 2
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Chromosomes

Autoimmunité

Polyarthrite rhumatoïde

Sclérodermie

Résumé

Le but de cette thèse est d’expliquer la prépondérance des femmes dans deux maladies auto-immunes (MAI) : la Sclérodermie systémique (ScS) et la Polyarthrite Rhumatoïde (PR) en étudiant les gènes HLA, le microchimérisme (Mc) et le chromosome X. La PR et la SSc sont toutes deux associées à des allèles HLA-DRB de susceptibilité. Cependant, chez les femmes ces associations peuvent être moins prononcées, ce qui n'explique donc pas leur prédisposition aux MAI. Les cellules ou ADN microchimériques, séquelle naturelle de la grossesse, pourrait contribuer à l’ "auto"-immunité chez la femme. Les résultats ont été cependant controversé dans la ScS. Notre étude explique en partie la controverse en distinguant deux modèles particuliers de Mc. Les femmes ayant une ScS diffuse ont préférentiellement du Mc dans les PBMC, contrairement aux femmes ayant une ScS limitée, qui le maintiennent dans d’autres cellules du sang. D’autre part, pour la première fois, nous montrons que les allèles de susceptibilité HLA peuvent être transférés via le Mc chez des femmes atteintes de PR négatives pour ces allèles. En effet, 41% des femmes PR négatives pour HLA-DRB1*04 avaient du Mc positif pour HLA-DRB1*04 contre seulement 8% des sujets contrôles. Nous avons montré que les conditions inflammatoires, telles que celles observées chez les femmes ayant des atteintes rénales chroniques, peuvent augmenter le Mc dans les PBMC. Les cellules Mc seraient alors attirées vers les sites inflammatoires. La relation HLA entre cellules de l’hôte et cellules Mc ainsi que la capacité immunitaire de l’hôte pourraient contribuer à un rôle délétère, neutre ou même bénéfique du Mc. Nous avons montré que les femmes ayant des maladies auto-immunes ont une inactivation biaisée du chromosome X, influençant vraisemblablement certains gènes comme FOXP3, marqueur des cellules T régulatrices. De façon générale, nous avons identifié les acteurs d’un jeu complexe prédisposant les femmes pour l’auto-immunité

The goal of this thesis is to explain female predominance in two autoimmune diseases (AID): Systemic sclerosis (SSc) and Rheumatoid Arthritis (RA) by studying HLA genes, microchimerism (Mc) and X chromosome. Both RA and SSc are associated with particular HLA-DRB susceptibility genes. However, HLA associations can be less pronounced in women, which then does not explain their predisposition to AID. Mc cells and/or DNA, natural sequel from pregnancy, could contribute to “auto”-immunity. Results have been controversial in SSc. Our study distinguishes two distinct profiles which explains part of the controversy. Women with diffuse SSc retain Mc preferentially in PBMC, whereas women with limited SSc retain it in other blood cells. Moreover, for the first time, we show that HLA susceptibility alleles can be transferred to women with RA who lack these alleles. Indeed 41% of women with RA, negative for HLA-DRB1*04, have HLA-DRB1*04 Mc in their PBMC versus only 8% of controls. We found that inflammatory conditions such as observed in women with end stage renal disease (before renal transplant) promote high concentrations of Mc in PBMC. Mc cells may then be attracted to inflammatory sites. The HLA relationship between the host and Mc cells as well as the host’s immune capability may then drive toward a detrimental, neutral or even beneficial role. Indeed, we showed that women with AID have skewed X chromosome inactivation (XCI), which might influence some X chromosome genes, such as FOXP3, a mandatory gene for T regulatory cells. Overall, we identified some of the actors of an intricate game conducting to female predisposition in AID