Etude du mécanisme d'inhibition de la fusion des flavivirus par les anticorps et mise au point d'un candidat vaccin contre la dengue basé sur l'expression d'un antigène d'enveloppe par un vecteur dérivé du vaccin contre la rougeole
Auteur / Autrice : | Samantha Brandler |
Direction : | Frédéric Tangy |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Sciences de la vie et de la santé |
Date : | Soutenance en 2008 |
Etablissement(s) : | Aix-Marseille 1 |
Partenaire(s) de recherche : | autre partenaire : Université de Provence. Section sciences |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Résumé
La dengue est une maladie ré-émergente qui menace le tiers de la population mondiale, et pour laquelle aucun vaccin n'est disponible. Dans ce travail, nous avons évalué une nouvelle stratégie de vaccination basée sur l'expression d'un antigène combiné du virus de la dengue par un vecteur dérivé du vaccin vivant atténué pédiatrique contre la rougeole. La compréhension des mécanismes de neutralisation des flavivirus par les anticorps est essentielle pour la conception d’approches vaccinales innovantes contre la dengue. C’est pourquoi, dans un premier temps, nous avons étudié le mécanisme de l’inhibition de fusion par des anticorps neutralisants dirigés contre les trois domaines de la protéine d’enveloppe (E). Le virus de l’encéphalite à tiques (TBEV) a été utilisé comme modèle dans des tests de fusion, de neutralisation et d’association aux membranes lipidiques. Les résultats montrent, que les anticorps peuvent interférer avec les étapes précoces ou tardives du processus de fusion. Cette étude montre aussi que les anticorps dirigés contre le domaine III de la protéine E peuvent bloquer à la fois l’entrée et la fusion virale. Pour faire la preuve de concept de notre stratégie de vaccination, nous avons donc inséré dans le vecteur rougeole le domaine III de la glycoprotéine E (EDIII) qui contient le site de liaison au récepteur ainsi que des épitopes neutralisants sérotype-spécifiques. Pour renforcer son immunogénicité, le EDIII a été fusionné à l'ectodomaine pro-apoptotique de la protéine de membrane (ectoM) du VDEN-1. Testé chez des souris sensibles à la rougeole, ce candidat vaccin s’est montré immunogène et capable d'induire des anticorps neutralisants sérotype-spécifiques à long terme. La présence de l'ectoM a été déterminante pour l'immunogénicité du EDIII. Sa capacité adjuvante a été corrélée avec sa capacité à induire la maturation des cellules dendritiques et à favoriser la sécrétion de cytokines pro inflammatoires et antivirales ainsi que des chimiokines impliquées dans l'établissement de l'immunité adaptative. Un candidat rougeole-dengue tétravalent a été ensuite construit dans le but d’induire la même immunité contre les 4 sérotypes du virus de la dengue. Cette stratégie de vaccination combinée rougeole-dengue permettrait d’offrir des vaccins pédiatriques accessibles particulièrement attrayants pour immuniser les enfants simultanément contre la rougeole et la dengue dans des régions du monde où les deux maladies coexistent.