Remodelage vasculaire associé à une augmentation chronique du flux sanguin

Vascular remodeling associated with chronic increase in blood flow

• Auteur / Autrice : Yves Castier
• Direction : Stéphanie Lehoux
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie et pharmacologie de l'hémostase et des vaisseaux
• Date : Soutenance en 2007
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Souris

NADPH oxidase

Matrix metalloproteinase 9

Matrix metalloproteinase 2

Espèces réactives de l'oxygène

Fistule artérioveineuse

Résumé

Toute altération des conditions hémodynamiques (flux ou pression), hormonales ou métaboliques, ou encore tout traumatisme induisent dans les vaisseaux un processus d'adaptation, conduisant à terme à un remaniement de la paroi, le remodelage vasculaire. Afin d'étudier les mécanismes moléculaires et cellulaires qui sous-tendent deux types de remodelage vasculaire associés à une modification chronique du flux, nous avons dans un premier temps mis au point un modèle de fistule unilatérale carotido-jugulaire chez la souris. Ce modèle murin a l'avantage de ne pas entraîner de modifications hémodynamiques systémiques. Ensuite, à l'aide de ce modèle, nous avons démontré que les radicaux libres oxygénés jouent un rôle majeur dans la dilatation artérielle associée à une augmentation chronique du flux. Plus spécifiquement, nous avons montré que la NADPH oxydase comprenant la sous-unité p47phox était un pourvoyeur important des radicaux libres oxygénés produits en réponse à l'augmentation des contraintes de cisaillement. De plus, nos résultats suggèrent que le péroxynitrite (ONOO-), qui résulte de la réaction entre le NO avec Fanion superoxyde, active les métalloprotéases, favorisant ainsi l'élargissement artériel. Par ailleurs, nous avons caractérisé Phyperplasie intimale qui se développe au niveau de l'anastomose carotido-jugulaire chez les animaux fistulisés. Nous avons montré que seules les cellules progénitrices endothéliales étaient recrutées au sein de la lésion d'hyperplasie intimale dans notre modèle, participant probablement à la formation de microvaisseaux, alors que les cellules progénitrices musculaires lisses ne contribuaient pas à la formation de la lésion.

All change in haemodynamic conditions (blood flow or pressure), in hormonal or metabolic status, and ail traumatism or external constriction of the vessel can lead to vascular remodeling. We have studied the vascular remodeling associated with chronic changes in blood flow. We developed a mouse model of peripheral arteriovenous fistula, Connecting the common carotid artery with the jugular vein, which does not modify the blood pressure. Using transgenic animals and different strains of the mouse available we studied two different aspects of the vascular remodeling associated with a chronic increase in blood flow. We demonstrated that reactive oxygen species play a fundamental role in flow-induced vascular enlargement. Moreover, we showed that NADPH oxidase comprising p47phox subunit is the major generator of shear stress-induced reactive oxygen species in the vascular wall. Together with NO derived from eNOS activation, reactive oxygen species produce peroxynitrite, which in ail probability accounts for MMP activation and enlargement of flow-loaded vessels. We characterized the neointimal hyperplasia at the site of the anastomosis that evolves after the creation of an arteriovenous in our mouse model and we investigated the role of progenitor cells in the neointima formation. We showed that smooth muscle cells of the neointima lesion do not originale from bone marrow stem cells. Conversely, the lesion contains microvessels of which a significant number of endothelial cells are derived from bone marrow stem cells.