Recherche Avancée

Thèse soutenue

Stratégie de régénération axonale dans la moëlle épinière lésée par thérapie génique : inhibition de l'expression des protéines GFAP et Vimentine dans les astrocytes réactionnels par ARN-interférence et suppression de la cicatrice gliale

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Auteur / Autrice : Mathieu Desclaux
Direction : Jacques Mallet
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Neurosciences
Date : Soutenance en 2007
Etablissement(s) : Paris 6

Résumé

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Après une lesion médullaire, les astrocytes réactionnels surexpriment les proteines GFAP et Vimentine, formant ainsi une cicatrice gliale qui constitue un obstacle majeur à la régénération axonale. Les animaux doublement invalidés pour les gènes de la GFAP et de la vimentine présentent, après hémisection de la moelle épinière, une réduction de la cicatrice gliale, une repousse axonale significative ainsi qu’un recouvrement des fonctions locomotrices (Menet et al. 2003). Sur la base de ces résultats, nous avons développé une stratégie de transfert de gènes qui a pour objectif d’inhiber localement l’expression de GFAP et de vimentine par ARN interférence (ARNi) de manière à limiter la formation de cette cicatrice. Dans un premier temps nous avons développé des vecteurs lentiviraux capables de réprimer efficacement l’expression de GFAP et de Vimentine par ARNi in vitro et in vivo. Dans différents modèles cellulaires, nous avons mis en évidence la capacité de ces vecteurs à limiter la formation de cicatrice gliale d’une part, et d’autre part à favoriser la survie neuronale ainsi que la croissance axonale. Enfin, dans un modèle murin d’hémisection médullaire, nous avons montré que l’application de ces vecteurs dans le parenchyme médullaire permet d’améliorer la récupération fonctionnelle et favorise la repousse des fibres sérotoninergiques impliquées dans la locomotion.