Développement de méthodes combinatoires pour la découverte de ligands à base de cyclopeptides

Development of combinatorial methods for the discovery of cyclopeptide-base ligands

• Auteur / Autrice : Vincent Dulery
• Direction : Pascal Dumy
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie - Biologie
• Date : Soutenance en 2007
• Etablissement(s) : Grenoble 1

Mots clés

Mots clés contrôlés

Oligosaccharides

Signaux de localisation nucléaire

Chimie combinatoire

Mots clés libres

Ligation chimiosélective

Résumé

La chimie combinatoire est un moyen efficace pour découvrir des molécules biologiquement actives. Dans ce travail, nous avons exploré deux approches combinatoires différentes pour synthétiser des bibliothèques de cyclopeptides. Tout d’abord, nous avons développé une stratégie basée sur l’assemblage aléatoire et chimiosélectif de biomolécules sur un châssis peptidique. Cette approche réalisée en solution a permis de générer des bibliothèques d’hétéroglycoclusters et de sélectionner les meilleurs ligands par colonne d’affinité portant une lectine modèle, la Concanavaline A. Dans une seconde approche, des bibliothèques de peptides cycliques ont été préparées par la méthode split and mix. Celles-ci ont été conçues et décodées selon l’algorithme mis au point dans le groupe du Pr. Reymond (Berne, Suisse) qui permet d'attribuer la séquence de chaque peptide sans marquage et de manière quasi-unique. Ces bibliothèques ont été criblées sur le support avec la vitamine B12 et la Caseine Kinase 2.

Combinatorial chemistry represents an efficient strategy to discover new bioactives molecules. In this context, we investigated two combinatorial approaches to prepare libraries of cyclopeptide-based ligands. First, we developed a randomized chemoselective assembly of biomolecules onto peptidic template. We thus obtained in solution libraries of heteroglycoclusters that were screened by affinity chromatography with immobilized Concanavalin A as model lectin. In a second approach, libraries of cyclic peptides have been prepared on solid support by split and mix method. These libraries have been designed following the decoding algorithm developed by Reymond’s group (Bern, Switzerland) which allows the sequence determination of each peptide. The screening with vitamin B12 and Casein Kinase 2 have been realized