Les cellules dendritiques plasmacytoïdes dans le cancer à travers le rôle de TRAIL

Plasmacytoid dendritic cells in cancer through the role of TRAIL

• Auteur / Autrice : Ariane Blum
• Direction : Joël Plumas
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire et moléculaire
• Date : Soutenance en 2007
• Etablissement(s) : Grenoble 1

Mots clés

Mots clés contrôlés

Apoptose

Cellules dendritiques

Thérapeutique

Tumeurs

Mots clés libres

Cellules dendritiques plasmacytoides (PDC) , Fonction cytotoxique

TRAIL (TNF-Related apoptosis-inducing ligand)

Troll-Like recepteurs (TLR)

Résumé

Les cellules dendritiques plasmacytoïdes (PDC) représentent une nouvelle entité distincte de cellules dendritiques. Elles peuvent sécréter de grandes quantités d'interféron de type I après stimulation par un virus ou des produits bactériens tels que les CpG ODN grâce à leur expression sélective des Toll-like récepteurs (TLR)7 et 9. Notre laboratoire a récemment développé une lignée de PDC (GEN2. 2) à partir de leucémies à PDC (LPDC), qui résistent aux thérapies conventionnelles. Les GEN2. 2 partagent la plupart des caractéristiques phénotypiques et fonctionnelles des PDC normales. Nous avons d'abord utilisé cette lignée comme modèle de LPDC et nous montrons qu'elles sont sensibles à l'apoptose induite par TRAIL (TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand) via l'expression du récepteur DR5, comme la plupart des LPDC, alors que les PDC normales ne le sont pas, ce qui permettrait la mise en place de thérapies des leucémies à PDC utilisant des agonistes de TRAIL. Les PDC normales sont difficiles à isoler ou générer. Nous avons donc ensuite utilisé la lignée GEN2. 2 comme modèle de PDC normales. Nous avons ainsi découvert que ces cellules, une fois activées par des ligands des TLR7 et 9, acquièrent une fonction cytotoxique via l'expression de TRAIL et peuvent tuer des cellules tumorales. Les PDC pourraient donc jouer un rôle crucial dans l'éradication des cancers après activation. Enfin, nous avons cherché à préciser les mécanismes moléculaires d'induction de TRAIL dans les PDC après activation par des ligands des TLR7 et 9. L'ensemble des travaux suggère que les PDC pourraient représenter une cible de choix dans le développement de nouvelles approches thérapeutiques anti-tumorales

Plasmacytoid dendritic cells (PDC) represent a new distinct entity of dendritic cells. They are able to secrete high amounts of type I interferon upon viral exposure or stimulation by bacterial products such as CpG ODN due to their selective expression of Toll-like receptors (TLR)7 et 9. Our laboratory has recently developed a PDC cell line (GEN2. 2) derived from PDC leukemia (LPDC), which resist to conventional therapy. GEN2. 2 share most of the phenotypic and functional features of normal PDC. We first used this cell line as a LPDC model and we show that they are sensitive to TRAIL (TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand)-induced apoptosis via the expression of the receptor DR5, like most of the LPDC, whereas normal PDC are not, allowing the setting of PDC leukaemia therapies using TRAIL agonists. Normal PDC are difficult to isolate or to generate. We then used the GEN2. 2 cell line as a normal PDC model. We thus discovered that these cells, once activated by TLR7 and 9 ligands, acquire a cytotoxic function via TRAIL expression and are able to kill tumoral cells. Therefore, PDC could play a crucial role in eradicating cancer, after activation. Finally, we tried to specify the molecular mechanisms for TRAIL induction in PDC upon activation with TLR7 and 9 ligands. Altogether, this work suggest that PDC could represent a key target in the development of new antitumoral therapeutic approaches