Le gène Abcd2, une cible thérapeutique pour l’Adrénoleucodystrophie liée à l’X : régulation par les fibrates, le 4-phénylbutyrate et l’hormone thyroïdienne T3

The Abcd2 gene, a therapeutic target for X-linked Adrenoleukodystrophy : regulation by fibrates, 4-phénylbutyrate and the thyroid hormone T3

• Auteur / Autrice : Catherine Gondcaille
• Direction : Stéphane Savary
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biochimie. Biologie moléculaire et cellulaire
• Date : Soutenance en 2007
• Etablissement(s) : Dijon

Mots clés

Mots clés contrôlés

Fibrates

Maladies péroxysomiales

Adrénoleucodystrophie

Résumé

L’X-ALD est une maladie génétique neurodégénérative caractérisée par une accumulation d’acides gras à très longue chaîne. Le gène ABCD1, dont la mutation est responsable de la maladie, code pour ALDP, un hémi-transporteur ABC de la membrane peroxysomale. ALDRP, codé par le gène ABCD2, est son plus proche homologue et présente une redondance fonctionnelle partielle avec ALDP. L’induction de l’expression du gène ABCD2 par un traitement pharmacologique est donc envisagée pour compenser la déficience d’ALDP. Nous avons montré chez les rongeurs, que les fibrates, le 4-PBA et la T3 induisent l’expression d’Abcd2 dans le foie mais pas dans le cerveau (sauf in vitro dans des cellules gliales avec le 4-PBA et la T3). Les mécanismes moléculaires impliqués dans cette régulation ont été précisés : les fibrates agissent via PPAR le 4-PBA par une inhibition d’activité HDAC et la T3 via TR qui interagit avec un motif DR-4 du promoteur d’Abcd2.

X-ALD is a genetic neurodegenerative disease characterized by an accumulation of very-long-chain fatty acids. The ABCD1 gene, which is responsible for the disease, encodes for a peroxisomal ABC half-transporter. ALDRP, encoded by the ABCD2 gene, is the closest homolog of ALDP and is partially functionnaly redundant with ALDP. So, the induction of the Abcd2 expression by a pharmacological treatment is considered in order to compensate for the ALDP deficiency. We have shown in rodents that fibrates, 4-PBA and T3 can induce expression of Abcd2 in liver but not in brain (or in vitro in glial cells treated with 4-PBA or T3). The molecular mechanisms of these regulations have been studied : fibrates act via PPAR, 4-PBA by inhibition of HDAC and T3 via TR which interacts with a DR-4 motif in the Abcd2 promoter.