Régulation de la protéolyse extracellulaire par LRP et la thrombospondine-1 lors de l’invasion tumorale : application au carcinome folliculaire thyroïdien

Regulation of the extracellular proteolysis by LRP and thrombospondine-1 during tumoral invasion: application to follicular thyroid carcinoma

• Auteur / Autrice : Brice Sid
• Direction : Laurent Martiny
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biochimie
• Date : Soutenance en 2006
• Etablissement(s) : Reims

Mots clés

Mots clés contrôlés

Protéines de la matrice extracellulaire

Glande thyroïde -- Cancer

Cancer -- Caractère envahissant

Mots clés libres

Protéolyse

Résumé

L’invasion tumorale est un événement multifactoriel dans lequel la motilité cellulaire est associée à une protéolyse matricielle et implique des interactions entre les cellules tumorales et la matrice extracellulaire. Plusieurs études ont démontré le rôle important de la thrombospondine-1 et du récepteur d’endocytose LRP dans la régulation de l’activité protéasique matricielle de MMP2 et d’uPA. Cependant, leurs propriétés sur l’invasion tumorale restent assez controversées selon les modèles d’études. Afin d’étudier leur rôle dans les processus invasifs de cellules thyroïdiennes, nous avons utilisé deux lignées cellulaires dérivées d’un carcinome folliculaire thyroïdien et possédant des capacités invasives différentes : les cellules FTC-133, peu invasives et les cellules FTC-238, très invasives. Nous mettons en évidence que les cellules FTC-238 expriment et sécrètent davantage de TSP-1. Ces cellules présentent également une augmentation de sécrétion et d’activation de MMP2 et d’uPA. Nous montrons que TSP-1 est capable de stimuler leur potentiel invasif en provoquant une augmentation d’uPA et de son activité dans le milieu extracellulaire. L’augmentation d’expression de TSP-1 pourrait ainsi constituer un des mécanismes impliqués dans l’acquisition du phénotype hautement invasif des cellules FTC-238. Nous mettons en évidence, par ailleurs, une diminution importante de l’expression de LRP dans les cellules FTC-238. Nous montrons que la neutralisation du récepteur induit une augmentation de l’invasion chez les cellules FTC et que cet effet est dépendant de l’activité uPA, mais pas de MMP2.

Tumor progression and metastases are multistep processes involving mainly several cell surface receptors and elevated pericellular proteolysis of the surrounding extracellular matrix Several studies showed the important role of the thrombospondine-1 and the endocytosis-receptor LRP in the regulation of the matrix protease activity of MMP2 and uPA. However, their properties on the tumoral invasion remain controversial enough according to cell types. In order to study their role in the invasive processes of thyroid cells we used two cell lines derived from thyroid follicular carcinome and exhibiting different invasive potential: the FTC-133, not very invasive and the FTC-238, very invasive. We highlight that cells FTC-238 express and secrete more TSP-1. These cells also present an increased secretion and activation of MMP2 and uPA. We show that TSP-1 is able to stimulate their invasive potential by causing an increase in uPA and of its activity in the extracellular medium. The increased expression of TSP-1 could thus constitute one of the mechanisms implied in the acquisition of the highly invasive phenotype of the FTC-238 cells. We highlight, in addition, a major reduction in the expression of LRP in cells FTC-238. We show that the neutralization of the receptor induces an increase in the invasion of FTC cells and that this effect is depend on the uPA activity, but not of MMP2.