Rôle physiopathologique du récepteur minéralocorticoïde dans le coeur et la peau : comparaison avec le rôle du récepteur glucocorticoïde

par Yannis Sainte-Marie

Thèse de doctorat en Physiologie et physiopathologie

Sous la direction de Frédéric Jaisser.

Soutenue en 2006

à Paris 7 .

mots clés

• Myocytes cardiaques
• Kératinocytes
• Récepteurs aux glucocorticoïdes
• Récepteurs des minéralocorticoïdes
• Électrophysiologie
• Modèles animaux de maladie humaine
• Séquençage par oligonucléotides en batterie

Résumé

Les récepteurs minéralocorticoïde (RM) et glucocorticoïde (RG) agissent comme des facteurs de transcription ligand-dépendant. Leur co-expression et leur forte homologie posent le problème de leur spécificité d'action. Pour étudier leurs rôles in vivo, le laboratoire a généré des modèles transgéniques permettant la surexpression ciblée et inductible d'un récepteur. Cette stratégie a permis d'étudier les conséquences fonctionnelles de la surexpression du RM ou du RG dans les cardiomyocytes ou les kératinocytes. Dans les cardiomyocytes, la surexpression du RM induit l'augmentation du courant calcique de type L et la diminution du courant potassique transitoire. Ce remodelage ionique est associé à des arythmies ventriculaires. En comparaison, la surexpression du RG induit les mêmes modifications et également la diminution des courants sodique et potassique lent. Ce remodelage ionique induit des troubles de la conduction cardiaque mais pas d'arythmie ventriculaire. Ces modèles transgéniques ainsi qu'un modèle d'expression d'un ARN antisens du RM ont été utilisés pour initier, grâce à des puces à oligonucléotides, une étude des transcrits régulés par le RM ou le RG. Dans la peau, la surexpression du RM induit une hypotrophie de l'épiderme et une alopécie caractérisée par la dégénérescence des follicules pileux. En comparaison des effets connus des glucocorticoïdes, le RM et le RG partageraient dans la peau des actions en partie comparables. Ce travail de thèse participe à la reconnaissance de nouveaux rôles physiopathologiques du RM et di RG. Les résultats suggèrent que le RM et le RG possèdent, dans les tissus explorés, des fonctions communes ainsi que des fonctions propres.

Titre traduit

Physiopathological role of the mineralocorticoïd receptor in heart and skin : comparison with role of the glucocorticoïd receptor

Résumé

Mineralocorticoïd (MR) and glucocorticoïd receptors (GR) are closely related nuclear receptors. Their overlapping expression pattern and their common target gene in vitro lead us to question their respective effects in vivo. We use conditional transgenic models to overexpressed MR or GR in cardiomyocytes or in keratinocytes and to study receptors' actions. MR overexpression in cardiomyocyte increases L-type calcium and decreases transient outward potassium currents leading to action potential duration lengthening. This ionic current remodeling leads to ventricular arrhythmia. GR overexpression induces the same currents modifications and moreover a decrease in sodium and slowly inactivating potassium currents. These modifications lead to severe cardiac conduction defect but not to ventricular arrhythmia. MR and GR overexpression models and a previously generated MR downexpression model were used to study by microarray the target genes of the receptors. MR overexpression in keratinocytes leads to epidermal hypotrophy and alopecia with appearance of kystic follicle. This phenotype is close to the one describe for GR overexpression model. This work points to new physiopathological roles of MR and GR. Comparison of MR and GF overexpression induced phenotype suggests overlapping as well as specific effects of the receptors