Neuropathie auditive : identification du gène DFNB59 et physiopathologie

Auditory neuropathy of the DFNB59 gene and pathophysiology

• Auteur / Autrice : Sedigheh Delmaghani
• Direction : Christine Petit
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Génétique humaine
• Date : Soutenance en 2006
• Etablissement(s) : Paris 6

Mots clés

Mots clés libres

Surdité héréditaire humaine

Génétique, analyse

Clonage positionnel

Dfnb59

Pejvakine

Neuropathie auditive

Atteinte rétrocochléaire

Noyaux auditifs

Modèle murin

Résumé

Par une analyse de liaison génétique dans des grandes familles iraniennes atteintes de surdité prélinguale de transmission autosomique récessive, j’ai pu définir deux nouveaux loci de surdité isolée: DFNB40, sur le chromosome 22 (22q11. 21-12. 1) et DFNB59, sur le chromosome 2 (2q31. 1-31. 3). J’ai ensuite identifié le gène DFNB59. Il code pour une nouvelle protéine de 352 acides aminés, que j’ai nommée pejvakine. Afin de valider l’implication de ce gène dans la surdité DFNB59, j’ai produit un modèle de souris knock-in pour l’une des deux mutations humaines identifiées. Ces souris ont une neuropathie auditive traduisant un dysfonctionnement des neurones de la voie auditive afférente. DFNB59 est le premier gène responsable de neuropathie auditive rétrocochléaire identifié. La production des souris knock-out pour Dfnb59 est en cours. Elle devrait nous aider à mieux comprendre le rôle de la pejvakine ainsi que le processus pathogénique associé à la forme génétique de surdité correspondante.

By a genetic linkage analysis in the large consanguineous Iranian families with autosomal recessive, non-syndromic, prelingual sensorineural hearing impairment, I defined two novel non-syndromic deafness loci: DFNB40, on chromosome 22 (22q11. 21-12. 1) and DFNB59, on chromosome 2 (2q31. 1-31. 3). I then identified the gene DFNB59. It codes for a new protein of 352 amino acids, which was named pejvakin. In order to validate the implication of this gene in DFNB59 deafness, I generated a knock-in mouse model for one of the two mutations identified in human subjects. These mice present with auditory neuropathy, indicative of neuronal dysfunction along the afferent auditory pathway. DFNB59 is the first human gene implicated in nonsyndromic deafness due to a neuronal defect. Generation of Dfnb59 knockout mice is in progress. It should help us understand better the role of pejvakin, as well as the pathogenic process associated to this genetic form of deafness.