Résistance du VIH-1 aux antirétroviraux dans les réservoirs anatomiques et cellulaires

HIV-1 resistance in anatomical and cellular reservoirs

• Auteur / Autrice : Jade Ghosn
• Direction : Christine Rouzioux
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la matière. Virologie
• Date : Soutenance en 2006
• Etablissement(s) : Paris 5
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université Paris Descartes. Faculté de médecine

Mots clés

Mots clés contrôlés

Pharmacologie

VIH (Virus de l'Immunodéficience Humaine)

Pharmacologie

VIH (virus)

Résumé

Nous avons montré que la présence de souches virales résistantes aux antirétroviraux était très fréquente (70 %) dans le sperme de ces sujets. De plus, les profils de résistance aux antirétroviraux étaient différents dans 30 % des cas entre le compartiment génital et le compartiment sanguin, confirmant la compartimentalisation du VIH. Enfin l'archivage des mutations de résistance dans les cellules infectées était différent entre les deux compartiments. Le deuxième travail de recherche nous a permis de montrer pour la première fois que le ténofovir atteignait des concentrations efficaces dans le sperme alors que l'enfuvirtide ne franchissait pas la barrière hémato-testiculaire du fait de sa polarité et de son poids moléculaire élevé. Enfin, nous avons étudié par clonage les quasi-espèces du réservoir cellulaire sanguin chez des patients infectés par une souche VIH-1 résistante au moment de la primo-infection. Nous avons montré que le stock viral cellulaire établi précocement au moment de la primo-infection est composé de façon extrêmement homogène de virus résistants.

We showed that HIV resistant strains are frequent (70 %) in the semen of heavily pretreated men, and the diversity of genotypic resistance pattern confirmed HIV compartmentalization. The storage of archived proviruses differed according to the anatomic reservoir. Thus, the risk of transmission of resistant HIV strain is only partially predicted by the study of the blood compartment. We then described the distribution of antiretroviral drugs in blood in semen. We provided the first results regarding the penetration of enfuvirtide and tenofovir in semen. Enfuvirtide did not cross the blood-testis barrier despite optimal concentrations reached in blood plasma. Conversely, tenofovir proved to accumulate in semen. Finally, we characterized the early establishment of the viral cellular reservoir, and to analyse the temporal evolution of resistance-mutations acquired at the time of primary HIV-infection not only in circulating recently produced HIV particles, but also in strains stored in the cellular reservoir, in treated and in untreated patients. We confirmed that acquired resistant viruses establish themselves as the dominant viral population at primary infection.