Complexation des cations lanthanides trivalents par des ligands d'origine biologique pour l'IRM : structure, thermodynamique et méthodes

Complexation of biological ligands with lanthanides(III) for MRI : structure, thermodynamic and methods

• Auteur / Autrice : Célia Bonnet
• Direction : Pascal-Henri Fries, Pascale Delangle
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance en 2006
• Etablissement(s) : Grenoble 1

Mots clés

Mots clés contrôlés

Relaxation (physique nucléaire)

Produits de contraste

Gadolinium

Thermodynamique

Luminescence

Imagerie par résonance magnétique

Cyclodextrines

Métaux des terres rares

Mots clés libres

Peptide acide

Relaxivité

Résumé

La complexation des ions lanthanides(III) par de nouveaux ligands dont la sphère de coordination oxygénée est montée sur une plateforme à base d'unités sucres ou acides aminés est étudiée. Malgré des masses moléculaires relativement faibles, ces complexes induisent des relaxivités élevées inattendues, en particulier à haut champ. Les ligands ACX et BCX, dérivés acides d'- et -cyclodextrines modifiées, forment des complexes mono et bimétalliques avec les Ln(III). Les complexes LnACX ou LnBCX ont des affinités similaires à celle de ligands triacides. La structure à l'état solide du complexe bimétallique Lu2ACX montre un enfouissement important des cations à l'intérieur de la cavité. En solution, pour le complexe LnBCX, une seule molécule d'eau est coordonnée au cation, ce qui nous a permis de mettre en évidence une importante contribution de seconde sphère à la relaxivité. L'étude RMN du ligand peptidique issu de la famille des RAFT a montré qu'il coordonne les Ln(III), avec une affinité similaire à celle de ligands naturels dérivés de la calmoduline. Une étude relaxométrique a également mis en évidence une importante contribution de seconde sphère à la relaxivité. Pour mieux comprendre les facteurs moléculaires compliqués affectant la relaxivité, nous avons développé de nouvelles méthodes relaxométriques, basées sur des solutés sondes. Ces méthodes permettent d'obtenir la charge d'un complexe, de faibles constantes de formation, des constantes de transmétallation, ainsi que la vitesse de relaxation électronique.

New cyclic ligands derived from sugars and amino-acids form a scaffold carrying a coordination sphere of oxygen atoms suitable to complex Ln(III) ions. In spite of their rather low molecular weights, the complexes display surprisingly high relaxivity values, especially at high field. The ACX and BCX ligands, which are acidic derivatives of modified - and -cyclodextrins, form mono and bimetallic complexes with Ln(III). The LnACX and LnBCX complexes show affinities towards Ln(III) similar to those of triacidic ligands. In the bimetallic Lu2ACX complex, the cations are deeply embedded in the cavity of the ligand, as shown by the X-ray structure. In aqueous solution, the number of water molecules coordinated to the cation in the LnACX complex depends on the nature and concentration of the alkali ions of the supporting electrolyte, as shown by luminescence and relaxometric measurements. There is only one water molecule coordinated in the LnBCX complex, which enables us to highlight an important second sphere contribution to relaxivity. The NMR study of the RAFT peptidic ligand shows the complexation of Ln(III), with an affinity similar to those of natural ligands derived from calmodulin. The relaxometric study also shows an important second sphere contribution to relaxivity. To better understand the intricate molecular factors affecting relaxivity, we developed new relaxometric methods based on probe solutes. These methods allow us to determine the charge of the complex, weak affinity constants, transmetallation constants, and the electronic relaxation rate.