Evaluation de la fonction de NOX1 sur modèle animal transgènique

Biological function of NOX1 : assessment in NOX1 deficient mice

• Auteur / Autrice : Gaëtan Gavazzi
• Direction : Karl-Heinz Krause, Françoise Morel
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie structurale et nanotechnologie
• Date : Soutenance en 2006
• Etablissement(s) : Université Joseph Fourier (Grenoble ; 1971-2015)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Dissection aortique

Angiotensine II

Pression artérielle

Côlon

Mots clés libres

Nox1

Défenses antimicrobiennes

Résumé

Les NOX Homologues représentent une nouvelle famille de protéines transmembranaires dont la caractéristique commune est d'être le cœur catalytiqul de la production d'anions superoxydes. Elles ont toutes une structure proche de NOX2 (ex-gp91Phox). Cette famille compte actuellement 7 membres, NOXl, NOX2, NOX3, NOX4, NOX5 et DUOX1 et DUOX2 ; elles ont une distribution tissulaire, cellulaire et intracellulaire spécifique les rendant quasi ubiquitaires dans l'organisme. Les fonctions de ces enzymes sont essentiellement rattachées à celles des espèces réactives de l'oxygène (ROS) mais dépendent aussi de leurs localisations. NOX1 a une distribution tissulaire et cellulaire d'expression ARNm bien caractérisée, mais les données sur ses fonctions physiologiques ou physiopathologiques restent fragmentaires. En utilisant un modèle animal de souris déficientes pour le gène NOX1 établi dans le laboratoire, nous avons évalué directement la fonction de NOXI dans le colon et dans le système vasculaire. Nous avons tester l'hypothèse d'une activité antibactérienne colique de NOX1. NOX1 participe à la sévérité de la colite au Dextran Sulfate Sodium par l'intermédiaire de la flore colique et protège de la translocation bactérienne dans un modèle de neutropénie induite. Une seconde partie de notre travail a montré que NOX1 exerce une activité régulatrice de la pression artérielle systolique et participe à la survenue de l'hypertension artérielle induite par l'angiotensine Il et à la survenue de dissection aortique. NOX1 agit par au moins 3 mécanismes, en favorisant l'accumulation de matrice extracellulaire en régulant l'expression génique et en diminuant la biodisponibilité du NO.

The NOX family enzyme is constituted by Superoxide-generating NADPH oxidases homologues of gp91PhoX; as the weIl characterized NOX2 (gp91Phox) their catalytic subunit exhibits a common structure of 6 or 7 transmemmbrane domaine. The total number of enzymes in the family include NOXl, NOX2, NOX3, NOX4, NOX5 et DUOX1 et DUOX2 ; Tissue and cellular distributions ofmRNA expression of the enzymes are weIl defmed and show that NOXs enzyme are quasi-ubiquitous. General functions are Reactive oxygen species (ROS) dependent but their cellular localisations are of importance. Ln vitro and ex vivo data provide only indirect informations which not allow understanding complexes interplay ofthe biological function of NOX1. We have then generated a NOX1-deficient mice to further investigate directly the in vivo functions ofNOXI in colon and vascular tissues. First, we used a F3 generation mice to determine whether NOX1 participate in the antibacterial defences and whether it limits bacterial translocation. We show that NOX1 is involved in the severity of Dextran Sulfate Sodium induced colitis via bacterial colonic flora and decrease the bacterial translocation in the gut. Second, we investigated whether NOX1 regulates basal blood pressure and participates in angiotensin II induced hypertension. On F6 generation mice. NOX1-deficient mice had lower basal blood pressure, an almost complete loss of sustained blood pressure response to angiotensin II and were strongly protected ttom ATII-induced aortic dissection. Thisimportaut role for NOXI in the vascular ATII response ,is linked to extracellular matrixaccumulation, regulation of gene expression, and cross talk with the NO system.