Rôle de la nucléoprotéine des Morbillivirus dans la modulation de la réponse immunitaire

Role of Morbillivirus Nucleoprotein in immune response modulation

• Auteur / Autrice : Yann Kerdiles
• Direction : Branka Horvat
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie
• Date : Soutenance en 2006
• Etablissement(s) : École normale supérieure (Lyon ; 1987-2009)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Nucléoprotéines

Morbillivirus

Immunosuppression

Immunologie

Virologie

Résumé

L’infection induite par le virus de la rougeole est associée à un intriguant paradoxe immunologique, caractérisé par une réponse immunitaire très efficace, conduisant à l’élimination du virus et à une immunité à vie contre toute réinfection, mais également l’induction d’une immunosuppression transitoire mais sévère. De plus un nombre grandissant d’études suggère que ce phénomène serait retrouvé pour l’ensemble des infections Morbilleuses. De récents travaux menés sur le virus de la rougeole ont mis en évidence un rôle direct des protéines virales dans l’affaiblissement des défenses immunitaires de l’hôte. Parmi ces protéines, la nucléoprotéine (N) induit une réponse immunitaire spécifique massive et précoce pour l’ensemble des Morbillivirus, tandis que la N du virus de la rougeole est également capable d’induire une immunosuppression chez l’homme et la souris. L’objectif de ce travail fut de préciser et d’étudier les mécanismes cellulaires et moléculaires gouvernant cette modulation de la réponse immunitaire liée à la N. Dans un premier temps à l’aide des N recombinantes du virus de la rougeole, du virus de la maladie de Carré, du virus de la peste bovine et du virus de la peste des petits ruminants, nous avons mis en évidence que l’immunosuppression induite par cette protéine serait un mécanisme conservé par l’ensemble des virus de ce genre, soulignant donc son importance. De plus, en collaboration avec le laboratoire du Dr Mallat, il a été montré que cette propriété immunosuppressive de la N permet de limiter la progression de l’athérosclérose dans un modèle de souris développant spontanément cette pathologie. Enfin, en collaboration avec l’équipe du Dr Kaiserlian, il a été mis en évidence que les propriétés immunostimulatrices de la N du virus de la rougeole sont gouvernées par des mécanismes dépendant de la molécule MyD88. Ces résultats montrent donc que les mécanismes d��immunostimulation et d’immunosuppression induit par la N sont clairement distincts et sont respectivement dépendant de la molécule MyD88 d’une part, et des récepteurs RFcγ d’autre part. L’ensemble de ces résultats suggèrent donc que la N est au cœur du paradoxe immunologique induit lors de l’infection par le virus de la rougeole et vraisemblablement de l’ensemble des infections morbilleuses. Par ailleurs, ils mettent également en évidence la dissociation des mécanismes qui le gouvernent. Enfin, ils suggèrent que ces protéines ou des fragments de ces protéines, pourraient avoir différentes applications thérapeutiques potentielles.

Measles virus infection is associated with an intriguing immunological paradox, characterized by a strong specific immune response, leading to virus clearance and lifelong immunity against reinfection, but also by the induction of a transient but profound immune suppression. Moreover, a growing numbers of studies suggest that this phenomenon may be found for all Morbillivirus infections. Recent works on measles virus highlight a direct role of viral proteins in the suppression of immune defences. Among these proteins, the nucleoprotein (N) induces a massive and fast specific immune response for all Morbilliviruses, although measles virus N is able to induce an immune suppression in humans and mice. The aim of this work was to study the cellular and molecular mechanisms governing this immune paradox linked to N. First, with help of recombinant N from measles virus, Canine distemper Virus, Rinderpest virus and peste des petits ruminants virus, we present evidences that N-mediated immune suppression may be a conserved mechanism among Morbillivirus, highlighting its important role. Moreover, in collaboration with Dr Mallat, it has been shown that this immunosuppressive property of N allowed to limits atherosclerosis progression in a mice model which spontaneously develop this pathology. Finally, in collaboration with Dr Kaiserlian, it has been shown that immunostimulatory and immunosuppressive properties of measles N are governed by clearly distinct mechanisms, respectively dependant of the MyD88 molecule on one side, and by Fcγ receptors on the other side. Altogether, these results suggest that N has a central role in the immunological paradox induced during measles infection and presumably for all Morbilliviruses infections. Furthermore, they highlight the dissociation between the mechanisms leading to it. Finally, they suggest that proteins or peptides derived from them may have multiple potential therapeutic applications.