Le ciblage des neurones bioaminergiques centraux chez la Drosophile : conséquences fonctionnelles et modélisations de la maladie de Parkinson

Targeting central bioaminergic neurons in Drosophila : functional consequences and modeling of Parkinson's disease

• Auteur / Autrice : Hélène Coulom
• Direction : Serge Birman
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie des eucaryotes
• Date : Soutenance en 2006
• Etablissement(s) : Aix-Marseille 2
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université d'Aix-Marseille II. Faculté des sciences (1969-2011) - Institut de Biologie du Développement de Marseille (IBDM)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Maladie de Parkinson

Drosophiles

Sérotonine

Dopamine

Résumé

Les amines biogènes sont des molécules bioactives qui dérivent d’acides aminés. Dans le cerveau, elles peuvent agir comme neuromédiateur, neuromodulateur ou neurohormone Elles régulent de nombreuses fonctions physiologiques et leur dysfonctionnement est à l'origine de plusieurs pathologies chez l'homme telles que la maladie de Parkinson ou la dépression. Chez les invertébrés, cinq amines biogènes sont présentes dans le système nerveux central (SNC) : la dopamine, la sérotonine, l’histamine, l’octopamine et la tyramine. Nous avons choisi d’étudier les rôles de la dopamine et de la sérotonine dans le SNC de la drosophile. Pour cela, nous avons utilisé ou construit des outils de ciblage génétique des neurones bioaminergiques, en particulier une lignée transgénique exprimant le facteur de transcription GAL4 dans les cellules dopaminergiques (TH-GAL4) et une seconde lignée l’exprimant dans les cellules sérotoninergiques (TrpH-GAL4). Ces lignées ont permis de réaliser des études anatomiques et fonctionnelles des systèmes dopaminergiques et sérotoninergiques. Nous avons ainsi pu créer des drosophiles qui ne biosynthétisent plus de dopamine dans leur cerveau et montrer le rôle de la dopamine dans le contrôle de la locomotion et du comportement phototactique. Des mutations dans le gène de la parkine et de l'α-synucléine sont à l'origine de formes héréditaires de la maladie de Parkinson. Le ciblage des neurones dopaminergiques nous a permis d'inactiver le gène de la parkine spécifiquement dans ces neurones et de rechercher une interaction génétique entre la parkine et d’autres gènes par un crible de déficiences. En parallèle, nous avons développé un modèle de la forme sporadique de la maladie de Parkinson en exposant des drosophiles à des doses sub-létales d'un pesticide, la roténone. La neurodégénérescence dopaminergique massive alors observée peut être prévenue par l'administration d'un agent antioxydant, la mélatonine. Enfin, nous avons étudié les effets de l'expression de l'α-synucléine humaine dans différents sous-types neuronaux chez la drosophile. Au final, au cours de cette thèse, j’ai construit de nouveaux outils génétiques et obtenu des résultats originaux qui montrent l’intérêt du modèle drosophile pour l’étude physiologique et pathologique des neurones bioaminergiques centraux.

Biogenic amines are biologically active molecules derived from amino-acids. In the brain, they can act as neurotransmitter, neuromodulator or neurohormone. They regulate many physiological functions and are involved in several diseases as Parkinson’s disease or depression. In invertebrate five biogenic amines are present in the CNS: dopamine, serotonin, histamine, octopamine and tyramine. Here, we studied dopamine and serotonin functions in the Drosophila CNS. We constructed new genetic tools to target bioaminergic neurons: transgenic lines expressing GAL4 transcription factor in dopamine cells (TH-GAL4) and transgenic lines expressing GAL4 in serotonin cells (TrpH-GAL4). These lines allowed us to study anatomy and function of dopaminergic and serotoninergic systems. We generated flies unable to synthesize dopamine in the brain and showed the role of dopamine in locomotion and phototaxis behaviour. Mutations in the parkin or α-synuclein genes result in some hereditary cases of Parkinson’s disease. Genetic targeting of dopamine neurons allowed us to inactivate the parkin gene specifically in these neurons and to search for genetic interactors of parkin by deficiency screening. Besides, we developed a model of sporadic Parkinson’s disease by exposing Drosophila to sub-lethal doses of the pesticide rotenone during one week. The massive and selective dopamine neurodegeneration occuring then can be avoided by providing the antioxidant agent melatonin. Finally, we studied phenotypes resulting from the expression of human α-synuclein in several bioamine neuron subtypes in Drosophila. Overall, during this thesis, I constructed new genetic tools and obtain original results that show the interest of Drosophila model in physiological and pathological study of central bioaminergic neurons.