Analyse pharmacocinétique – pharmacodynamique et optimisation des traitements par topotécan

par Frédéric Léger

Thèse de doctorat en Pharmacologie

Sous la direction de Etienne Chatelut.

Soutenue en 2005

à Toulouse 3 .


  • Résumé

    Le topotécan (Hycamtin®) est un médicament cytotoxique inhibiteur de topoisomérase I. Une variabilité pharmacocinétique (PK) relativement importante et des relations entre PK et toxicité hématologique permettent d'envisager une optimisation du traitement. Nos travaux reportent une étude clinique de phase I ayant permis de montrer l'intérêt potentiel d'un schéma plus fractionné d'administration du topotécan, et la faisabilité d'explorer un nombre d'administration selon une AUC quotidienne fixe et non une dose en mg/m². Une analyse de population (NONMEM) a permis de caractériser les paramètres PK du topotécan I. V et oral, leur variabilité, d'explorer l'influence de covariables, et de proposer une stratégie de prélèvements limités. Un modèle semi-physiologique PK-PD a été utilisé pour modéliser et décrire la neutropénie induite par l'anticancéreux, permettant de quantifier la variabilité pharmacodynamique (toxicité) et d'étudier l'influence de covariables

  • Titre traduit

    Pharmacokinetic – pharmacodynamic analysis and optimisation of treatments by topotecan


  • Résumé

    Topotecan (Hycamtin®) is a topoisomerase I inhibitor cytotoxic agent. A rather large pharmacokinetic (PK) variability and demonstrated relationships between hematological toxicity and PK parameters are arguments for an optimisation of the treatment. In our work are reported the results of a phase I clinical study which allowed to demonstrate the potential interest of a more protracted administration schedule for topotecan and the feasibility of exploring an increasing number of administrations based on a daily fixed AUC rather than on a mg/m² dosing. A population analysis (NONMEM) allowed to obtain the PK parameters of I. V. And oral topotecan, as well as the associated variabilities, to explore the influence of covariates, and to propose a limited sampling strategy. A semi-physiological PK-PD model was used to modelise and describe the time course of topotecan-associated neutropenia, allowing to quantify the pharmacodynamic (toxicity) variability and to study the impact of covariates.

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Informations

  • Détails : 1 vol. ( 196 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 174-188

Où se trouve cette thèse\u00a0?

  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2005TOU30252
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