Recherche Avancée

Thèse soutenue

Identification et caractérisation des peptidyl-arginine désiminases épidermiques, de nouvelles cibles pharmacologiques impliquées dans la production du facteur naturel d'hydratation et la fonction barrière de l'épiderme

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Auteur / Autrice : Rachida Nachat
Direction : Michel Simon
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Physiopathologie humaine
Date : Soutenance en 2005
Etablissement(s) : Toulouse 3

Résumé

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Un mélange de petites molécules hygroscopiques appelé "facteur naturel d'hydratation" maintient l'hydratation de la couche cornée de l'épiderme qui joue un rôle vital de fonction barrière. Les acides aminés libres qui constituent 52% de ce facteur dérivent de la protéolyse d'une seule protéine, la filaggrine, dont la désimination est une des étapes obligatoires de sa dégradation. La désimination, catalysée par une peptidyl-arginine désiminase (PAD), correspond à la transformation des arginines d'une protéine en citrullines. Nous avons démontré qu'il existe 5 PADs codées par 5 gènes localisés dans un même locus (1p35-36 chez l'homme) dont nous avons établi la première carte génétique et physique intégrée ; nous avons en particulier décrit 2 nouvelles isoformes. L'expression tissulaire des 5 PADs a été étudiée par RT-PCR. Nous avons montré par exemple que la PAD2 est ubiquiste et la seule isoforme exprimée dans le cerveau alors que la PAD6 présente un profil d'expression restreint. Parallèlement, par immunodétection, microscopie confocale et immunomicroscopie électronique réalisées à l'aide de sérums anti-peptides spécifiques que nous avons produits, nous avons démontré que seules les PAD1, 2 et 3 sont exprimées dans l'épiderme, avec un profil d'expression différent en fonction de l'état de différenciation des kératinocytes. Nous avons aussi décrit le profil d'expression des PADs dans les annexes épidermiques, en particulier le follicule pileux. Par ailleurs, les PADs épidermiques produites sous forme recombinante présentent des propriétés enzymatiques différentes et désiminent la filaggrine avec des efficacités inégales. Sur la base de ces résultats, nous avons proposé que la PAD1 désimine la cytokératine K1 à la surface de la couche cornée et les PAD1 et 3 désiminent la filaggrine dans la partie plus profonde de cette couche. Ces travaux participent à une meilleure compréhension de la fonction barrière de l'épiderme et, plus généralement, de la fonction des PADs.