Sclérose en plaques : études immunogénétiques et analyse fonctionnelle du rôle de l'APOE

Multiple sclerosis : immunogenetics and fonctional analysis of the role of APOE

• Auteur / Autrice : David Brassat
• Direction : Roland Liblau
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance en 2005
• Etablissement(s) : Toulouse 3

Mots clés

Mots clés contrôlés

Apolipoprotéine E

Immunogénétique

Génétique

Aspect immunologique

Sclérose en plaques

Mots clés libres

Sclérose en plaques

Apolipoprotéine E

Pharmacogénétique

Apoe

Hla

Eae

Résumé

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie invalidante du système nerveux central. En France 50 000 personnes seraient atteintes par cette maladie, près de 1 million dans le monde. Les mécanismes aboutissant à la SEP restent mal connus. Il est admis qu'il existe une participation autoimmune, probablement médiée par les lymphocytes T. Cette réaction auto-immune surviendrait à la faveur de facteurs environnementaux, chez des individus susceptibles génétiquement. Les facteurs génétiques influencent la susceptibilité à la maladie, la présentation clinique et probablement la réponse aux traitements. Il est intéressant une fois un gène mis en cause de pouvoir vérifier sur le plan fonctionnel, son implication dans la pathogénie de la SEP. Dans cette thèse, en ce qui concerne la susceptibilité, nous avons montré qu'en Sicile, l'haplotype HLA-DR4 était associé avec la SEP. Les gènes codant pour les facteurs de croissance de l'oligodendrocyte n'influencent pas cette susceptibilité, tandis que l'étude du gène codant pour NOS2a suggère une implication. Par ailleurs nous avons effectué une recherche d'interaction entre 37 gènes codant pour des protéines de l'immunité et trouvé une interaction entre le récepteur de l'IL-4, l'utéroglobuline et les fractions du complément. Enfin, par un travail collaboratif franco-américain, nous définissons des régions d'intérêt qui pourraient contenir des gènes de susceptibilité. Par ailleurs nous suggérons que des facteurs familiaux influencent la présentation clinique de la maladie. De plus nous avons recherché un lien entre le gène codant pour l'APOE et la réponse au traitement par interféron. Dans une étude préliminaire un tel lien ne peut être affirmé. Enfin sur le plan fonctionnel nous avons réalisé une étude immunologique à la recherche du rôle de l'APOE dans la pathogénie de la démyélinisation autoimmune. Nous suggérons que l'APOE régule l'activité des cellules présentatrices d'antigènes.

MS is the most common cause of handicap in young adults. There are 50000 patients with multiple sclerosis in France, 1 million worldwide. Multiple sclerosis typically begins in early adulthood and has a variable prognosis. Fifty percent of patients will need help walking within 15 years after the onset of disease A large body of immunologic, epidemiologic, and genetic data indicate that tissue injury in multiple sclerosis (MS) results from an abnormal immune response to one or more myelin antigens that develops in genetically susceptible individuals after exposure to an as-yet undefined causal agent. The genetic component of MS etiology is believed to result from the action of several genes of moderate effect. The incomplete penetrance of MS susceptibility alleles probably reflects interactions with other genes, post transcriptional regulatory mechanisms, and significant nutritional and environmental influences. Equally significant, it is also likely that genetic heterogeneity exists, meaning that specific genes influence susceptibility and pathogenesis in some affects but not in others. Regarding the gene that could influence susceptibility to MS, we reported first the analysis of HLA-class II allelic heterogeneity in a well characterized multiple sclerosis (MS) Sicilian dataset. Family based association analysis revealed evidence for excess transmission to affected individuals for the DR4 haplotype. . .