Analysis of skeletal muscle in amyotrophic lateral sclerosis : Etiological, diagnostic and therapeutic aspects

par Franck Di Scala

Thèse de doctorat en Sciences du vivantSciences du vivant

Sous la direction de Jean-Philippe Loeffler et de Michael Primig.

Soutenue en 2005

à l'Université Louis Pasteur (Strasbourg) en cotutelle avec Bâle - Suisse .

  • Titre traduit

    Etude du muscle squelettique dans la sclérose latérale amyotrophique : Aspects étiologiques, diagnostiques et thérapeutiques


  • Résumé

    La Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative caractérisée par une atteinte des neurones moteurs et une paralysie progressive des muscles du squelette. Tandis que le muscle est un tissu assez peu étudié, de nombreux travaux font de lui une cible prometteuse dans la recherche sur la maladie. L'objectif de ce travail de thèse était d'explorer les modifications d'expression génétique dans le muscle squelettique affecté par la SLA en conduisant deux approches indépendantes. Dans un premier temps, nos études d'expression génique ont ciblé la protéine Nogo-A et l'isoforme 3 de la protéine découplante (UCP3). Nous avons montré qu'au cours de la maladie, Nogo-A présente un profil d'expression specifique dans le muscle. L'immunoréactivité de Nogo-A corrèlant par ailleurs avec le degré d'atteinte motrice, l'expression de Nogo-A pourrait être utilisée comme marqueur de progression de la maladie. En ce qui concerne UCP3, nous avons montré qu'elle est induite dans le muscle au cours de la maladie, et stable dans d'autres syndromes mimant la SLA, suggérant qu'UCP3 est un marqueur potentiel pour le diagnostic de la SLA. Dans un deuxième temps, nous avons exploré le transcriptôme du muscle de patients atteints de SLA par la technologie des puces à ADN. Cette approche nous a permis d'identifier deux groupes de gènes présentant un intérêt clinique particulier. Un groupe contient des candidats intéressants pour le suivi de la progression de la maladie, l'auutre groupe contient des candidats intéressants pour le diagnostic précoce de la SLA. De plus, plusieurs gènes issus de notre filtrage interviennent dans le métabolisme de l'acide rétinoique et nous explorons actuellement leur rôle dans l'étiologie de la SLA. Enfin, nous avons généré une carte d'identité moléculaire du muscle squelettique affecté par la SLA, concrétisée par une base de données potentiellement source de cibles moléculaires pour des stratégies thérapeutiques efficaces.


  • Résumé

    Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a progressive neurodegenerative disease that attacks nerve cells in the brain and spinal cord, and produces muscle weakness and atrophy. ALS is emerging as a “multi-system” disease in which the alteration in muscle, motor neuron and glia cells may act synergistically to induce the disease. Although skeletal muscle is quite an untested tissue, many findings establish muscle as a promising primary target in ALS research. The aim of the present PhD work was to explore gene expression modifications in ALS skeletal muscle by conducting two independent approaches. First, our gene expression studies targeted Nogo-A and uncoupling protein 3 (UCP3). We showed that Nogo-A exhibits a specific pattern of expression in ALS skeletal muscle. This result, together with the observation that Nogo-A immunoreactivity correlates with the severity of motor impairment in ALS patients, suggest that Nogo-A expression in muscle could be used as a marker of ALS functional disability. As far as UCP3 is concerned, we showed that UCP3 is increased in ALS skeletal muscle, and stable in other ALS-like syndromes, suggesting that UCP3 is a potential marker for ALS diagnosis. Second, we extensively explored the transcriptome of human ALS muscle using a DNA microarray approach. This strategy enabled us to identify two groups of genes of particular interest from a clinical point of view. One group contain interesting candidates to measure disease progression and the other group contain interesting candidates for early diagnosis of ALS. In addition, several hits emerging from our data analysis are linked to retinoic acid (RA) metabolism and we currently explore the role of these alterations in ALS pathogenesis. Finally, we generated a molecular identity card of skeletal muscle affected by ALS, concretized by a database that might be a source to fill the gap in molecular targets for efficient therapeutic strategies.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (Pagination multiple [179 f.])
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 106-135

Où se trouve cette thèse\u00a0?

  • Bibliothèque : Université de Strasbourg. Service des bibliothèques. Bibliothèque L'Alinéa.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : Th.Strbg.Sc.2005;4911
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