Etude des mécanismes d'induction de la différenciation et de l'apoptose par les rétinoïdes et les réxinoïdes dans les cellules de leucémie myéloïde aiguë (AML)

Induction of differentiation and apoptosis by retinoids and rexinoids in acute myeloid leukemia (AML) cells

• Auteur / Autrice : Aurélie Rossin
• Direction : Hinrich Gronemeyer
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance en 2005
• Etablissement(s) : Strasbourg 1

Mots clés

Mots clés contrôlés

Leucémie aigüe myéloïde

Rétinoïdes

Apoptose

Résumé

Les rétinoïdes agissent via leur liaison à 2 familles de récepteurs nucléaires, les RAR et RXR, qui, sous forme d’hétérodimères, activent la transcription de gènes cibles. Ainsi, les rétinoïdes ont la capacité de moduler la prolifération, différenciation et apoptose de nombreux types cellulaires, ceci étant à la base de leur utilisation en prévention et thérapie de certains cancers. Le succès de la thérapie différenciative induite par l’acide rétinoïque (AR) est surtout démontré pour la leucémie promyélocytaire aiguë (APL) où il représente le traitement standard. Au cours de ma thèse, je me suis focalisée sur les capacités différenciatives et apoptogéniques des rétinoïdes sur des modèles cellulaires de leucémie myéloïde aiguë (AML) dont APL est un sous-type particulier. Nous avons démontré que l’induction de l’expression du ligand de mort TRAIL est responsable de l’induction de l’apoptose des cellules APL traitées par l’AR. Nous avons également établi l’existence de deux autres voies de signalisation impliquant le récepteur RXR et ses ligands (rexinoïdes) dans les cellules AML généralement réfractaires à l’AR. Dans un premier cas, L’addition d’un rexinoïde dans des conditions où la concentration d’AMPc est élevée, réengage les cellules AML dans leur voie de maturation granulocytaire suivie par leur apoptose. Dans un second cas, le traitement par un rexinoïde en absence de certaines voies de survie activées par des facteurs de croissance permet l’induction directe de l’apoptose des cellules immatures. Nous avons élucidé les bases moléculaires de ces voies induites par les rexinoïdes, incluant l’identification des récepteurs nucléaires impliqués et des voies d’apoptose activées.

Retinoids act by binding to two classes of nuclear receptors, RAR and RXR, which form heterodimers and activate the transcription of target genes. As a consequence, retinoids have the ability to modulate proliferation, differentiation and apoptosis of different cell types, which is the basis of their use as chemopreventive and chemotherapeutic drugs in several cancers. Indeed, the success of retinoic acid (RA)-mediated differentiation therapy is particularly impressive in the case of acute promyelocytic leukemia (APL) where it represents the standard treatment. During my PhD thesis, I studied the differentiative and apoptogenic potential of retinoids on cellular models of acute myeloid leukemia (AML) of which APL is a particular sub-type. We demontrated that the induction of the death ligand TRAIL is responsible for apoptosis of RA-treated APL cells. We also provided evidence for the existence of two distinct signaling pathways activated by RXR ligands (rexinoids) in AML cells, which are in general refractory to RA treatment. In the first pathway, the rexinoid treatment induces terminal differentiation and apoptosis of AML cells in conditions where cAMP concentration is elevated. The second rexinoid pathway triggers a direct apoptosis of AML cells without prior maturation step in condition where growth-factor-mediated survival pathway are abrogated. We elucidated the molecular basis of these rexinoid-mediated signaling, including the identification of the nuclear receptors involved as well as the apoptotic pathways induced.