Nouveaux analogues de la vitamine D, agents de la différenciation cellulaire : conception, synthèse et évaluation biologique

New vitamin D analogs showing cellular differentiation properties : design, synthesis and biological evaluation.

• Auteur / Autrice : Emmanuel Thomas
• Direction : Jean-Daniel Brion
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie thérapeutique
• Date : Soutenance en 2005
• Etablissement(s) : Paris 11
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université de Paris-Sud. Faculté de pharmacie (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Analogues

Vitamines

Calcitriol

Récepteur calcitriol

Vitamines D -- Métabolisme

Résumé

Le métabolite actif de la vitamine D : le calcitriol joue, par l'intermédiaire de son récepteur le VDR, un rôle majeur dans l'organisme. Outre son action sur la régulation du taux plasmatique de calcium, il possède un effet sur la différenciation et la prolifération cellulaires dans de nombreux tissus cibles, lui conférant ainsi un potentiel thérapeutique intéressant. La synthèse d'analogues non hypercalcémiants de la vitamine D, agents de la différenciation cellulaire fait l'objet de ce travail. La stratégie de synthèse de ces composés repose sur une étape clé de couplage organométallique de type Negishi dont la mise au point sera détaillée ici. La préparation des différents intermédiaires bromures vinyliques et halogénures aromatiques polyhydroxylés nécessaires à l'obtention des analogues est aussi présentée. Enfin les analogues ont fait l'objet d'une évaluation biologique, afin de déterminer leur affinité pour le récepteur VDR et leur effet sur la différenciation cellulaire.

The hormonally active metabolite of vitamin D : calcitriol, is now recognized as an important cell-cycle regulator, which influences cell proliferation, differentiation and apoptosis, in addition to its classical role in calcium homeostasis. The synthesis of new non hypercalcemic vitamin D analogs showing cellular differentiation effects, is the purpose of this work. The conception of these new compounds lies in a key-step Negishi-type coupling reaction which is fully described. The preparation of various vinylbromides and polyhydroxylated phenylhalides compounds, as analogs precursors, is also reported. Last but not least, the new vitamin D analogs have been tested for their affinity to VDR receptor and for their capacity to initiate cellular differentiation.