Synthèse de nouveaux analogues de nucléosides à motifs cyclobutylidénique

Synthesis of new nucleosides analogs with methylenecyclobutane unit

• Auteur / Autrice : Sophie Danappe
• Direction : François Huet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie fine
• Date : Soutenance en 2005
• Etablissement(s) : Le Mans

Mots clés

Mots clés contrôlés

Métathèse (chimie)

Nucléosides

Nucléosides

Résumé

Le travail effectué durant ces trois années a été axé sur la synthèse d'analogues de nucléosides, pour lesquels la partie osidique a été remplacée par un motif cyclobutylidénique, comportant une seule fonction hydroxyle. Les bases nucléiques greffées sur ce motif n'ont, quant à elles, subi aucune modification. De telles molécules peuvent, en effet, posséder des propriétés biologiques très intéressantes, antivirales ou antitumorales. L'intérêt thérapeutique des analogues de nucléosides est exposé dans le premier chapitre de ce travail. Afin de comprendre le mécanisme d'action de ces composés contre certaines maladies antivirales, comme le SIDA, l'herpès ou encore l'hépatite B, mais aussi contre le cancer, chacune de ces maladies est brièvement présentée avec leur mode de propagation et les cibles d'action des analogues de nucléosides. Dans un deuxième chapitre est abordé le cheminement qui a permis de synthétiser des nouvelles structures toujours plus actives, avec le développement des analogues carbocycliques, l'établissement de relations structure-activité et l'émergence de pro-nucléotides. Un rappel bibliographique général des voies d'accès aux analogues cyclobutaniques figure également dans ce chapitre. La suite du présent travail est consacrée aux résultats obtenus, avec la mise au point de synthèses racémiques courtes et efficaces de deux séries d'analogues, décrites dans les chapitres 3 et 4. Ces synthèses mettent en jeu une réaction de Mitsunobu pour greffer régiosélectivement les bases nucléiques, adénine et thymine, sur le motif cyclobutylidénique préalablement préparé. Ces analogues ont été testés contre le virus de l'immunodéficience humaine et contre le virus de l'herpès simplex 1 et les résultats biologiques sont donnés. La synthèse en série énantiopure de certains analogues a également été effectuée par dédoublement cinétique d'un intermédiaire par voie enzymatique et les résultats sont décrits dans le chapitre 5. Différentes enzymes ont été comparées et la lipase de Pseudomonas Fluorescens a permis d'obtenir les analogues de nucléosides souhaités avec de très bons excès énantiomériques. Pour finir, une troisième série d'analogues a été envisagée et une voie de synthèse totalement différente des deux premières a été abordée. Cette voie passe par une réaction de Tsuji-Trost, puis un greffage de la partie base nucléique sur le motif cyclobutylidénique par métathèse croisée.

This work presents the synthesis of new carbocyclic nucleosides analogs, as potential antiviral and antitumoral agents. In these compounds, whereby the sugar moiety was substituted by a methylene cyclobutane unit. In the first part of our study, the biological interests of nucleosides analogs against HIV, herpes, hepatisis B and cancer are exposed. In the aim of finding more active and more selective molecules, new carbocyclic compounds have been developed over the last 20 years, based on structure-activity relationships and on prodrug strategies as will be presented in chapter 2. In the present work 16 new analogs containing methylene cyclobutane unit (type I and II) have been synthesized. Wittig and Peterson reactions with the known protected 2-hydroxycyclobutanone gave (E)- and (Z)-derivatives respectively. After functional modifications, the heterocyclic bases were introduced under Mitsunobu conditions with total regioselectivity providing the target products in good overall yields. Enantiopure analogs I were also obtained by enantioselective acylation of a alcohol intermediate, using Pseudomonas Fluorescens lipase. This enzyme enabled the production of chiral compounds with excellent enantiomeric excess. Finally we attempted to synthesize new analogs with axial chirality, via a cross metathesis coupling between a substituted methylene cyclobutane and a terminal olefine, in which heterocyclic moieties were introduced by a Tsuji-Trost reaction. The first results were very encouraging but the final analogs have not been yet obtained.