Oxydation des LDL in vitro : mécanismes moléculaires de protection par l'aminoguanidine, régulation de l'expression de récepteur "scavenger" CD36 dans les macrophages humains par les lipides oxydés

par Iness Jedidi

Thèse de doctorat en Pharmacie

Sous la direction de Monique Gardès-Albert.

Soutenue en 2004

à Paris 5 , dans le cadre de École doctorale du Médicament (....-2009Paris) , en partenariat avec Université Paris Descartes. Faculté de pharmacie de Paris (autre partenaire) .

mots clés

• Radicaux libres oxygénés
• Macrophages
• Récepteur scavenger
• Cd36
• Lipoprotéines de basse densité -- Oxydation
• Athérosclérose
• Aminoguanidine
• Régulation génétique

Résumé

L'internalisation des lipoprotéines de basse densité oxydées (oxLDL) par les macrophages est un événement clef impliqué dans l'initiation et le développement de l'athérosclérose. La première étude avait pour objectif d'évaluer l'effet protecteur de l'aminoguanidine (AMG) vis à vis des composants lipidique et protéique des LDL oxydées par les radicaux libres oxygénés. Nous avons montré que l'aminoguanidine inhibe la peroxydation lipidique et la fragmentation de l'apo B de manière concentration dépendante. En revanche, il est peu efficace vis à vis de la carbonylation de l'apo B. Le récepteur "scavenger" CD36 a été identifié comme l'un des principaux récepteurs impliqués dans l'internalisation des oxLDL dans les macrophages. La seconde étude avait pour objectif de comparer les effets des oxLDL et de leurs produits d'oxydation dans la régulation de l'expression du gène CD36 au sein des macrophages humains. Nous avons montré que les oxLDL et les hydroperoxydes issus des esters de cholestérol augmentent l'expression du gène codant pour CD36 par un mécanisme impliquant probablement PPAR alpha.

Titre traduit

Oxidation of LDL in vitro : mechanism of protection by aminoguanidine, regulation of CD36 gene expression in human macrophages oxidized lipids

Résumé

The uptake of oxidized low density lipoproteins (oxLDL) by macrophages is a key event involved in the initiation and development of atherosclerosis. The first study aimed at evaluating the protective effect of aminoguanidine (AMG) towards both lipid and protein moieties of oxLDL oxidized by ·OH/O2·- free radicals. We have shown that AMG inhibits lipid peroxidation and apo B fragmentation in a concentration-dependent manner, whereas AMG was only poorly efficient against apo B carbonylation. The scavenger receptor CD36 has been identified as one major receptor that internalizes oxLDL into macrophages. The second study aimed at comparing the effects of oxLDL and their oxidized products on the regulation of CD36 gene expression in human macrophages. We have shown that oxLDL and cholesteryl ester hydroperoxides increase CD36 gene expression in a pathway probably involving PPAR alpha.